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Quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado

Publicado/Actualizado: 20 de agosto de 2002

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Autor/es: P. E. Schwartz
Department of Obstetrics and Gynecology.
Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA.
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Resumen: El cáncer de ovario ocupa el sexto lugar en frecuencia de cáncer en mujeres norteamericanas, con 23.400 nuevos casos esperados para el año 2001 en Estados Unidos. Lamentablemente, se calcula que 13.000 mujeres morirán este año por cáncer de ovario en EE.UU. Si se analizan los datos estadísticos de la American Cancer Society, los únicos dos tumores que tienen un peor índice de muerte por número de nuevos casos que el cáncer de ovario, son el cáncer de pulmón y el de páncreas. El carcinoma de ovario sigue siendo el tumor pelviano que más amenaza a la salud de la mujer, debido a la ausencia de sintomatología en estadios iniciales y a la falta de métodos de detección precoz. Queda por definir una forma preinvasora de la enfermedad. En este artículo revisaré el tratamiento del cáncer de ovario, enfatizando el tratamiento quirúrgico desde una perspectiva histórica, actualizando los avances en quimioterapia postoperatoria, y comenzaré a definir el papel de la quimioterapia neoadyuvante. En este trabajo, me referiré a la quimioterapia neoadyuvante como a la administración de quimioterapia en forma previa a cualquier tratamiento quirúrgico, en lugar del enfoque convencional que es la cirugía agresiva de citorreducción seguida de quimioterapia.


Introducción

El cáncer de ovario ocupa el sexto lugar en frecuencia de cáncer en mujeres norteamericanas, con 23.400 nuevos casos esperados para el año 2001 en Estados Unidos. Lamentablemente, se calcula que 13.000 mujeres morirán este año por cáncer de ovario en EE.UU. Si se analizan los datos estadísticos de la American Cancer Society, los únicos dos tumores que tienen un peor índice de muerte por número de nuevos casos que el cáncer de ovario, son el cáncer de pulmón y el de páncreas. El carcinoma de ovario sigue siendo el tumor pelviano que más amenaza a la salud de la mujer, debido a la ausencia de sintomatología en estadios iniciales y a la falta de métodos de detección precoz. Queda por definir una forma preinvasora de la enfermedad. En este artículo revisaré el tratamiento del cáncer de ovario, enfatizando el tratamiento quirúrgico desde una perspectiva histórica, actualizando los avances en quimioterapia postoperatoria, y comenzaré a definir el papel de la quimioterapia neoadyuvante. En este trabajo, me referiré a la quimioterapia neoadyuvante como a la administración de quimioterapia en forma previa a cualquier tratamiento quirúrgico, en lugar del enfoque convencional que es la cirugía agresiva de citorreducción seguida de quimioterapia.

Manejo quirúrgico del ovario patológico

El concepto teórico de la extirpación del ovario patológico, es decir la ooforectomía, ha sido discutido desde 1655 por Schorpkoff y numerosos médicos posteriormente, hasta D'Escher en 1808.2 Quizás los médicos que tuvieron mayor influencia en la práctica de la extirpación quirúrgica de los ovarios con sobrevida de las pacientes, fueron los hermanos William y John Hunter, y John Bell, todos ellos trabajando en Edimburgo, Escocia, en la segunda mitad del siglo XVIII. Anteriormente a 1809, la extirpación de cualquier órgano abdominal estaba invariablemente asociada a la muerte. En 1809, Ephraim McDowell, un discípulo de John Bell y William Hunter, extrajo exitosamente un ovario de una paciente. La cirugía consistió en la extracción de una sustancia gelatinosa de 15 libras de peso alojada dentro de un saco de 7,5 libras en el ovario. El pedículo vascular fue suturado y fijado a la pared abdominal anterior con suturas de cuero. McDowell realizó tres operaciones y las comunicó en 1819.3 McDowell indicaba la necesidad de que el cirujano fuera un buen anatomista y tuviera "el juicio requerido para operar con seguridad". Continuaba aseverando que esperaba que la operación se mantuviera "por siempre incomprensible al cirujano mecánico". Realizó un total de 13 ooforectomías y 8 pacientes sobrevivieron. La tasa de sobrevida se comparaba con la de la única operación mayor que por ese entonces se realizaba con éxito, la amputación.

La ooforectomía permaneció siendo básicamente una operación angloamericana, con cirujanos como Atlee en los EE.UU. y Clay, Wells, Baker Brown y Keith en Gran Bretaña, que lograban resultados similares o mejores que McDowell. No obstante, los resultados en Europa continental eran menores a lo deseable. Por ejemplo, Simon revisó los resultados alemanes en 1861 y sólo 12 de 61 pacientes habían sobrevivido a la cirugía.4 Atlee, el gran realizador norteamericano de ooforectomías, al reflexionar acerca de la experiencia alemana sugería: "que debía haber alguna falla en algún lado. Este miedo de realizar una apertura libre en la cavidad abdominal y su técnica en el manejo del pedículo puede tener mucho que ver con su necesidad de éxito".5

Manejo quirúrgico del cáncer de ovario

Los primeros realizadores de ooforectomías operaban mujeres cuyos ovarios habían sufrido una degeneración quística, "hidropesía ovárica". Evitaban por completo operar pacientes con cáncer de ovario. La razón de ello fue bien descripta por Thomas, un cirujano norteamericano cuya descripción del cáncer de ovario permanece, hasta cierto punto, vigente hoy. "Inicialmente la afección es tan insidiosa que, o no aparece síntoma alguno, o la sintomatología es tan sutil en extensión que un diagnóstico es frecuentemente imposible hasta que la enfermedad ha avanzado. El tratamiento médico o quirúrgico es estos casos no tiene objeto".6 La naturaleza insidiosa del cáncer de ovario no se ha modificado en los últimos 130 años. Afortunadamente, el tratamiento médico y quirúrgico actual puede prolongar la sobrevida y en algunos casos resultar en curaciones. En 1883, Tate refutó el concepto de que toda mujer en la cual se sospechaba un tumor maligno de ovario no debía ser operada.7 Introdujo el concepto de laparotomía exploratoria, afirmando que "una apertura exploratoria nunca produce daño y muy frecuentemente hace mucho bien". En 1906, Kelly del Johns Hopkins Hospital en Baltimore, Maryland, ya había operado 13 mujeres con cáncer de ovario.8 Su experiencia apoyaba el punto de vista de que las mujeres con sospecha de cáncer de ovario debían ser sometidas al menos a una laparotomía exploratoria, pues algunas se beneficiarían ante la posibilidad de resección.8

En 1936, Lynch publicó un trabajo acerca del manejo quirúrgico del cáncer de ovario.9 Analizó su serie personal de 62 casos operados (excluyendo los tumores de células de granulosa, que tenían una mejor sobrevida que los tumores de células epiteliales). Lynch tenía una sobrevida global, considerando todos los estadios, a los 5 años, del 35,5%. La serie de Lynch fue particularmente importante pues reconoció la naturaleza familiar del cáncer de ovario. Adicionalmente, informó que alrededor de un tercio de las pacientes sobrevivientes a los 5 años presentaban la enfermedad y la mayoría de ellas habían tenido tumores borderline o cáncer de ovario estadio I. Las mujeres vivas con la enfermedad a los 5 años estaban casi invariablemente muertas a los 7 u 8 años. Efectivamente, hoy se puede verificar el mismo resultado, particularmente en los estadios avanzados del cáncer de ovario.

En 1940, Pemberton informó acerca del valor de la omentectomía de rutina en el manejo del cáncer de ovario.10 Halló que el epiplón estaba comprometido con frecuencia cuando el tumor se había extendido hacia el abdomen superior. Si el epiplón no se extraía profilácticamente durante la cirugía, era un lugar común de enfermedad recurrente en el futuro. En 1949, Munnell y Taylor informaron su series de cáncer de ovario en el Sloan Hospital de Nueva York, durante el período de 1922 a 1943.11 Tuvieron una sobrevida a 5 años de 58,8% en mujeres con estadio Ia FIGO, 80% en el estadio Ib, 20% en estadio II y 4,9% en estadios III y IV. También informaron acerca de la importancia del grado histológico. Las pacientes con tumores de bajo potencial de malignidad (tumores borderline) tenían una sobrevida del 89,8% a los 5 años. Aquellas pacientes con tumores epiteliales grado 1 tenían una sobrevida quinquenal de 60,8%. La sobrevida con tumores grado 2 fue de 22,2% y con tumores grado 3 sólo de 6,5%.11

En 1968, Munnell actualizó su experiencia y demostró que con "cirugía máxima", esto es una anexohisterectomía total, omentectomía, apendicetomía y, en casos necesarios, resección local de colon, podía lograr una sobrevida a 5 años de 20% en mujeres con enfermedad estadio III.12 Munnell también creía, como Lynch, que tenía un papel la radioterapia postoperatoria, aunque el mismo no estaba bien definido.

El estudio que estableció las bases científicas para la citorreducción quirúrgica agresiva y quimioterapia postoperatoria como la forma de tratamiento estándar del carcinoma de ovario avanzado fue el de Griffith.13 En su estudio retrospectivo, informó que en mujeres con tumor diseminado a abdomen superior, en las que no pudo lograr una citorreducción quirúrgica a menos de 1,5 cm de diámetro de enfermedad residual, tuvieron una sobrevida media de un año y virtualmente todas las pacientes estaban muertas en 2 años. Por el contrario, cuando únicamente hallaba un sembrado miliar en el abdomen superior, con implantes menores a 1,5 cm de diámetro, esas pacientes tuvieron una sobrevida media de 2 años y una sobrevida a 5 años de 20%. Lo más excitante de estas series fue que cuando él operó pacientes con tumor extendido a abdomen superior y masa superior a 1,5 cm, pero logró una citorreducción con enfermedad residual menor a 1,5 cm, las pacientes tuvieron una sobrevida a largo plazo similar a la que tuvieron las pacientes con enfermedad miliar sola en el abdomen superior durante la cirugía inicial. Todas sus pacientes recibieron quimioterapia luego de la cirugía de citorreducción.

Quimioterapia postoperatoria en el manejo del carcinoma de ovario avanzado

En 1966, Burns y colaboradores del M. D. Anderson Cancer Center informaron acerca del uso de quimioterapia en mujeres con cáncer de ovario avanzado que habían recibido o no radioterapia previa.14 Demostraron claramente, revisando 213 pacientes tratadas, respuestas objetivas al melfalán. El mismo año, Kaufman mostró que la mediana de sobrevida en mujeres con carcinoma de ovario avanzado que habían sido sometidas a cirugía agresiva con o sin radioterapia, era de un año, sin sobrevida de ninguna a los 5 años, al publicar los datos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.15 En la experiencia del Sloan Kettering algunas mujeres respondieron a quimioterapia agregada, y en ellas la sobrevida media fue de 2 años aunque ninguna sobrevivió a los 5 años.

Hacia mediados de la década del 80 la quimioterapia con cisplatino había sido utilizada en los EE.UU. para el manejo del cáncer de ovario avanzado. Los resultados de múltiples centros demostraron que el agregado de una droga al cisplatino era tan efectivo como agregar 2 ó 3 drogas y que había una mínima cantidad de enfermedad residual por debajo de la cual se lograba la sobrevida a largo plazo y en algunos casos la curación, y por encima de la cual se lograban solamente resultados paliativos.16-19 Como resultado de estos estudios, para mediados de la década del 80 el manejo de rutina del carcinoma de ovario avanzado era la cirugía citorreductora agresiva seguida de quimioterapia combinada basada en cisplatino.20

Técnicas quirúrgicas de citorreducción para el cáncer de ovario avanzado

La apertura del abdomen utilizada para acceder a toda la cavidad peritoneal desde la profundidad de la pelvis hasta el diafragma es la incisión mediana o paramediana. Una vez ingresado a la cavidad abdominal, de existir ascitis se aspira el fluido para enviar a citología peritoneal. Si no se observa ascitis la cavidad se irriga con solución salina y luego se aspira el líquido para realizar la evaluación citológica. Luego se procede a realizar la anexohisterectomía total, omentectomía total y la resección de virtualmente todos las metástasis intraperitoneales. La apendicetomía también se realiza de rutina como parte de este procedimiento. Las resecciones de colon se realizan para la remoción de enfermedad extendida. En ocasiones es necesaria la remoción en bloque del útero, anexos y rectosigma, una exenteración pelviana modificada.21 La remoción de implantes miliares se puede lograr con un aspirador ultrasónico o mediante la coagulación con haz de argón.22,23 Si la cavidad abdominal ha sido tratada completamente, entonces se procede a la linfadenectomía retroperitoneal, incluidas las cadenas pelviana y lumboaórtica.

Cirugía de citorreducción en el intervalo

En 1987, Neijt y colaboradores publicaron un ensayo clínico prospectivo y randomizado comparando el cisplatino y ciclofosfamida con un régimen de ciclofosfamida, hexametilmelamina, adriamicina y cisplatino (CHAP).24 En concordancia con otros estudios de la misma época, no se observaron diferencias de sobrevida significativas al comparar CP con CHAP. Sin embargo, en este estudio se volvió a confirmar la significación del tumor residual. Sus resultados fueron comparables a los de Griffith y colaboradores.13 En este estudio se hizo un intento de introducir el concepto de "citorreducción de intervalo". La citorreducción de intervalo es una segunda operación para mujeres con cáncer de ovario avanzado, en las que no fue posible una citorreducción óptima en la operación inicial. El estudio utilizó un valor de corte de 1 cm para definir la citorreducción óptima versus subóptima. Las mujeres sometidas a una citorreducción subóptima, es decir aquellas en las que el tumor residual superaba 1 cm en la operación inicial, fueron reoperadas luego de 3 ciclos de quimioterapia. Las pacientes reoperadas exitosamente tuvieron mayor sobrevida que aquellas que no fueron reoperadas luego de 3 ciclos de quimioterapia. Sin embargo, su sobrevida nunca fue mayor a la de las pacientes con citorreducción óptima en la primer operación (p=0,01). Por ello, cuando uno contempla la posibilidad de operar una paciente en quien se sospecha un carcinoma de ovario avanzado, es extremadamente importante estar preparado para realizar una cirugía de citorreducción óptima, incluida la necesidad de resecciones gastrointestinales y urinarias.

La experiencia en la Yale University School of Medicine ha documentado los mismos hallazgos referidos anteriormente, con respecto a la quimioterapia combinada con cisplatino y una o más drogas, sin demostrar ninguna diferencia entre los dos esquemas en la sobrevida global de pacientes con cáncer de ovario avanzado.25 Nuestra experiencia refleja la de muchos otros centros respecto del tumor residual luego de la cirugía inicial en pacientes con cáncer de ovario. En una revisión de 206 mujeres del Yale-New Haven Medical Center con carcinoma de ovario estadios IIIc o IV, la sobrevida a 5 años fue de 50% cuando no quedó tumor residual, 35% si el tumor residual fue menor de 1 cm, 25% si el tumor residual fue menor de 2 cm y 15% si el tumor residual superaba los 2 cm.26 Nuestra experiencia es muy similar a la inicialmente informada por Lynch, es decir, que las mujeres que más probabilidad de sobrevida tienen son aquellas que presentan tumores bien diferenciados. Aproximadamente un 75% de las mujeres con cáncer de ovario avanzado tratadas en Yale presentan tumores pobremente diferenciados. Adicionalmente, un tercio de las pacientes vivas a los 5 años presentan enfermedad y estas pacientes probablemente sucumban a la enfermedad unos 7 u 8 años después del diagnóstico inicial. Los resultados de las series del Yale-New Haven Medical Center sugieren que la cirugía citorreductora óptima debería definirse como la que no deja tumor residual. Una serie de cuatro ensayos clínicos prospectivos randomizados del Gynecologic Oncology Group en pacientes con cáncer de ovario estadio III, reveló que las mujeres con gran volumen tumoral en el abdomen, definido como lesiones epiploicas mayores de 1 cm, y enfermedad en el resto del abdomen, tenían sólo un 10% de sobrevida a 5 años luego de la citorreducción.27 Todas las pacientes en esas series habían recibido quimioterapia combinada con cisplatino.

La introducción durante la última década del paclitaxel determinó un paso significativo en la quimioterapia del cáncer de ovario avanzado. En un informe del Gynecologic Oncology Group, el uso combinado de cisplatino y paclitaxel para el cáncer de ovario avanzado permite una sobrevida media libre de enfermedad de 18,0 meses, comparado con 13,3 meses en pacientes tratadas con terapia estándar, es decir cisplatino y ciclofosfamida.28 Más aún, la sobrevida global con cisplatino y paclitaxel fue de 36,9 meses comparado a los 24,8 meses de la combinación estándar de cisplatino-ciclofosfamida. Lamentablemente, al seguir las curvas de sobrevida en el tiempo, es evidente que la mayoría de las mujeres recibieron tratamiento paliativo. El nuevo régimen tuvo una sobrevida a 5 años de sólo 25%, aunque fue superior al 15% con la terapia estándar anterior. Al seguir las curvas aún más, hasta los 6 y 7 años, la sobrevida con el régimen con paclitxel es de sólo 10%. Así, los mayores logros en la década de quimioterapia combinada con platino con o sin paclitaxel ha sido prolongar la mediana de sobrevida, lograr sobrevida a 5 años y algunas curaciones en pacientes con cáncer de ovario avanzado. Lamentablemente, la inmensa mayoría de estas pacientes eventualmente morirá por la enfermedad.

Quimioterapia neoadyuvante

La primer paciente tratada con quimioterapia neoadyuvante en el Yale-New Haven Medical Center fue derivada en 1979. Se trataba de una paciente de 59 años de edad, que había sido tratada en un Servicio de Clínica de un hospital comunitario durante 3 meses por una tromboflebitis de miembro inferior izquierdo. Finalmente fue evaluada por un ginecólogo, quien halló una carcinomatosis peritoneal masiva, con una voluminosa masa abdómino-pelviana y derrame pleural neoplásico bilateral. La paciente fue transferida al Yale University Gynecologic Oncology Service, donde fue estabilizada y preparada para una cirugía programada. El día de la cirugía la paciente presentó un distrés pulmonar agudo y requirió una drenaje pleural bilateral. Se reprogramó la cirugía para 2 días más tarde pero la paciente volvió a presentar derrame pleural y nuevamente se le realizó una toracocentesis. La cirugía se retrasó 3 días más y la paciente volvió a sufrir un distrés pulmonar agudo. Se le colocaron tubos de drenaje bilateralmente y la paciente fue la primera en recibir terapia con cisplatino y adriamicina en nuestro Centro. Luego de la quimioterapia los tubos fueron retirados pero la paciente continuó drenando un derrame pleural neoplásico por su hemitórax izquierdo. Se le colocó una bolsa de urostomía en el sitio de drenaje. La paciente fue enviada a la casa y citada a las 4 semanas. Este autor no pensó volver a ver a esta paciente. No obstante, volvió a las 4 semanas y su tórax estaba libre de derrame. Luego de 4 ciclos de tratamiento la paciente tenía una respuesta clínica completa. Luego de 6 ciclos de tratamiento apareció una masa pelviana de 4 cm. La paciente fue explorada y se hallaron adherencias abdominales extensas, particularmente entre el hígado y el diafragma y también en la pelvis. Cuando finalmente se extirparon los órganos pelvianos, el útero, las trompas y los ovarios eran macroscopicamente normales. La masa de 4 cm era un apéndice epiploico infartado. No se reconoció tumor alguno. La paciente eventualmente murió a consecuencia de un episodio cardíaco a los 12 años de su diagnóstico original.

La paciente citada fue la primera de una serie de pacientes atendidas durante la década del 80 que fueron derivadas al autor, que presentaban compromiso clínico y tenían evidencias radiológicas compatibles con cáncer de ovario avanzado. Como resultado de ello, se crearon criterios para recomendar quimioterapia neoadyuvante, esto es administrar quimioterapia inicial para el manejo del cáncer de ovario aparentemente avanzado. Para indicar la quimioterapia teníamos dos requerimientos básicos. El primero era que los hallazgos de la tomografía computarizada fueran compatibles con carcinoma de ovario avanzado y descartaran otras enfermedades como el cáncer de páncreas. Segundo, se requirió evidencia citológica o histológica compatible con un cáncer de ovario epitelial no mucinoso. Puede ser dificultoso para un patólogo o citólogo afirmar que una citología o aspiración por punción con aguja fina es diagnóstico de cáncer de ovario. El autor ha comprobado que los patólogos se sienten más cómodos con el diagnóstico de una citología como "compatible con carcinoma de ovario".

Ha sido evidente que en un número de pacientes que son sometidas a cirugía no se logra una citorreducción adecuada. A fines de la década del 80 y principios del 90 comenzamos a ser más liberales en la indicación de quimioterapia neoadyuvante para pacientes que aparentaban tener cáncer de ovario en estadios avanzados y no presentaban compromiso clínico. Para estas pacientes requeríamos evidencia tomográfica de que había una enfermedad compatible con carcinoma de ovario avanzado no operable y hallazgos citológicos o histológicos compatibles con un carcinoma de ovario epitelial no mucinoso.

El autor comunicó los resultados de 59 pacientes consecutivas tratadas mediante quimioterapia neoadyuvante combinada basada en cisplatino, que luego fueron sometidas a cirugía de citorreducción en los casos en los que ellas se encontraban en condiciones clínicas de tolerar la operación.26 Se compararon con 206 mujeres con enfermedad estadio IIIc o IV consecutivamente tratadas de modo convencional, esto es por cirugía citorreductora seguida de quimioterapia combinada basada en cisplatino. La edad es un factor de pronóstico importante para pacientes con cáncer de ovario, siendo estadísticamente peor el pronóstico de aquellas de mayor edad. La edad de las pacientes en el grupo de quimioterapia neoadyuvante fue mayor que la de las pacientes del grupo convencional (p£0,001). Esta diferencia altamente significativa persistió cuando se compararon por edad a pacientes con estadio IIIc en uno y otro grupo, y también cuando se compararon separadamente a las pacientes con estadio IV de la enfermedad en uno y otro grupo de tratamiento (p=0,001). Se comparó también el performance status entre ambos grupos. El performance status es un importante factor de pronóstico en mujeres con cáncer de ovario.24 El performance status fue significativamente peor (p<0,001) en el grupo de pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante, comparadas con el grupo de quimioterapia convencional.

Los dos grupos fueron comparados asimismo con respecto a parámetros quirúrgicos.26 Las pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante tuvieron menor sangrado intraoperatorio estimado (p=0,001), y menores tiempos de internación, tanto en la unidad de cuidados intensivos (p=0,01) como en el hospital (p<0,001), comparados con el grupo convencional.

No hubo diferencias significativas en la sobrevida global entre los grupos de tratamiento convencional y neoadyuvancia. No se observaron diferencias entre las 167 pacientes con estadio IIIc que hicieron tratamiento convencional y las 19 pacientes que hicieron neoadyuvancia (p=0,31). Sin embargo, estos números estaban claramente desbalanceados debido a un bajo número de pacientes en el grupo de quimioterapia neoadyuvante. Cuando se compararon 39 pacientes estadio IV que hicieron tratamiento convencional, con 40 pacientes con enfermedad extraabdominal que recibieron quimioterapia neoadyuvante seguida, cuando fue posible, de cirugía citorreductora, no se vieron diferencias en la sobrevida. No obstante, cuando se compararon aquellas pacientes que fueron consideradas en condiciones clínicas inoperables, la diferencia en sobrevida en el grupo que recibió quimioterapia neoadyuvante fue dramática.26 La mediana de sobrevida en pacientes que recibieron quimioterapia convencional fue de 8 meses, en cambio las que realizaron quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía de citorreducción tuvieron una mediana de sobrevida de 2,6 años. De tal forma, la cirugía es una parte crítica del manejo de mujeres con cáncer de ovario, independientemente de si la cirugía se realiza primero o luego de la administración de quimioterapia combinada basada en cisplatino.

Tenemos ahora la oportunidad de haber podido evaluar 98 pacientes con cáncer de ovario avanzado tratadas consecutivamente con quimioterapia neoadyuvante en el Yale-New Haven Medical Center. Estas pacientes fueron comparadas con pacientes con cáncer de ovario estadio IIIc y IV tratadas convencionalmente. Luego de controlar las variables de número de ciclos de quimioterapia, volumen tumoral residual, y rango de valores de CA-125, aquellas pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante presentaron una mayor sobrevida libre de progresión de la enfermedad (p=0,002) que las pacientes tratadas en forma convencional.

El papel de la tomografía computarizada (TC) en la predicción de citorreducción óptima

Para intentar predecir cuáles pacientes pueden beneficiarse de la quimioterapia previamente a la cirugía, un radiólogo experimentado en análisis de cortes tomográficos evaluó en forma ciega las tomografías hechas antes de la estadificación inicial y la cirugía de citorreducción de 42 pacientes.29 En esta serie, 23 de las 24 pacientes clasificadas como citorreducibles tuvieron cirugías de citorreducción óptimas y una fue subóptima. El radiólogo predijo correctamente la no resecabilidad en 12 de las 18 pacientes no citorreducibles, pero predijo incorrectamente las 6 restantes. Los criterios tomográficos sugestivos de inoperabilidad fueron la presencia de masa tumoral en el abdomen superior o en la cavidad pleural. La pelvis fue un sitio donde raramente no pudo efectuarse una citorreducción agresiva, incluyendo resecciones de colon y exenteraciones posteriores modificadas.

En nuestra experiencia, la TC subestima el estadio de la enfermedad presente. No es infrecuente la frustración del clínico al encontrarse con enfermedad mucho más avanzada que lo que aparecía como enfermedad limitada en la TC. Por ello, cuando la TC revela que el epiplón ha sido reemplazado por tumor y éste se extiende al bazo, esto es un hallazgo de pronóstico pobre, no porque no pueda resecarse el bazo, sino porque este hallazgo tomográfico significa que la enfermedad se ha diseminado ampliamente en el abdomen superior. Adicionalmente, otros signos radiológicos asociados con una citorreducción subóptima son la presencia de tumor mayor de 2 cm en el mesenterio del intestino delgado, en la superficie o en el parénquima hepático, en la cúpula diafragmática, en la fosa de la vesícula biliar o que involucre los ganglios paraaórticos suprarrenales. Otros hallazgos de predicción de mala citorreducción, son la presencia de ganglios pericárdicos o nódulos pleurales o pulmonares.

La cirugía citorreductora se contrapone a uno de los principios básicos de la cirugía oncológica, esto es, que la resección quirúrgica debe hacerse con un margen de tejido sano para asegurar que toda la enfermedad es resecada. Al operar el cáncer de ovario continuamente cortamos a través del tumor y, utilizando técnicas más recientes como el aspirador ultrasónico y el coagulador de argón, literalmente destruimos el cáncer sin márgenes de tejido sano.22,23 La razón por la cual podemos hacer esto sin afectar la sobrevida, es porque el cáncer de ovario no se disemina en forma clínicamente significativa por vía hematógena. La gran mayoría de las mujeres, aún teniendo enfermedad avanzada, tienen enfermedad clínicamente limitada a la cavidad abdominal, el retroperitoneo, y las cavidades pleurales. No hay ensayos clínicos prospectivos randomizados en la actualidad que apoyen el papel de la cirugía de citorreducción. Lo que hay disponible son numerosas series de distintas instituciones y grupos cooperativos, que recogen datos frecuentemente retrospectivos que muestran los beneficios de la citorreducción óptima versus la subóptima, pero con un espectro de definiciones para "cirugía citorreductora óptima" que va desde ausencia de tumor residual hasta 3 cm de tumor residual.12,13,16-19,24,25

Hemos hallado que la quimioterapia neoadyuvante es extremadamente bien tolerada en mujeres con cáncer de ovario avanzado, incluso en pacientes que presentan compromiso clínico y no parecieran poder tolerar un tratamiento agresivo. Hemos observado que el intervalo libre de progresión se mejora estadísticamente en las pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante en comparación con aquellas que realizan cirugía de citorreducción, cuando se controlan el número de ciclos de tratamiento, el volumen tumoral residual, y los niveles de CA-125. Sin embargo, la sobrevida global es la misma que la de pacientes con estadios avanzados, esto es estadios IIIc y IV, tratadas convencionalmente. Cuando las pacientes realizan la cirugía citorreductora luego de la quimioterapia neoadyuvante, la internación hospitalaria se reduce, así como el tiempo de uso postoperatorio de la unidad de cuidados intensivos y la operación se asocia a un menor sangrado intraoperatorio. El costo financiero global del cuidado de pacientes con cáncer de ovario avanzado es menor con el uso de quimioterapia neoadyuvante. Finalmente, el sentimiento subjetivo de mejoría en el bienestar, se logra más rápidamente cuando las mujeres con estadios avanzados son tratadas con quimioterapia neoadyuvante en lugar de la cirugía citorreductora seguida de quimioterapia.

Existe un número limitado de estudios comparativos entre quimioterapia neoadyuvante y convencional para el tratamiento de cáncer de ovario avanzado. Surwit y colaboradores han revisado una serie de pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante en Tucson, Arizona.30 Su experiencia se asemeja a la nuestra respecto del valor de la cirugía citorreductora seguida de quimioterapia, para mujeres con cáncer de ovario avanzado estadios III y IV. Vergote y colaboradores han publicado dos indicaciones absolutas para la quimioterapia neoadyuvante: 1) enfermedad estadio IV y 2) metástasis >1 g sitios en los cuales la resección hasta no dejar tumor residual es imposible (por ejemplo el área portal hepática o de la arteria mesentérica superior).31 Adicionalmente, estos autores han dado indicaciones relativas para la quimioterapia neoadyuvante para pacientes con una carga tumoral total estimada >100 g. Sus criterios son: 1) metástasis peritoneales incontables (>100); 2) carga tumoral total estimada >1.000 g; 3) presencia de placas de metástasis peritoneales grandes (>10 g); 4) ascitis de gran volumen (>5 litros); 5) performance status de la OMS 2 ó 3.

Recientemente, Chi y colaboradores han informado acerca de los niveles séricos preoperatorios de CA-125 y la probabilidad de lograr una citorreducción quirúrgica óptima.32 Estos autores informaron que de 45 mujeres que tenían un valor de CA-125 menor a 500 U/mL, 33 (73%) podían lograr una citorreducción óptima, definida como quedar con menos de 1 cm de diámetro máximo de tumor residual durante la operación inicial. Sin embargo, de las 55 mujeres con un CA-125 preoperatorio mayor de 500 U/mL, sólo 12 (22%) fueron citorreducidas óptimamente. Si estos resultados son confirmados en estudios posteriores y uno puede identificar más de tres cuartos de las pacientes que no se podrán citorreducir correctamente durante la cirugía inicial, quizás los valores de CA-125 se sumen a los hallazgos tomográficos para identificar a aquellas mujeres que más se beneficiarían de la quimioterapia neoadyuvante.

Ensayos clínicos prospectivos y randomizados comparando tratamiento convencional versus tratamiento neoadyuvante

Actualmente se está desarrollando un ensayo prospectivo y randomizado que va a asignar uno de los dos tratamientos a 742 mujeres, bajo el auspicio de la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC). Uno de los brazos de tratamiento consistirá en cirugía citorreductora seguida de quimioterapia basada en cisplatino y paclitaxel. El otro brazo recibirá la misma combinación de citostáticos seguida de cirugía de citorreducción. Este estudio debería responder muchas de las preguntas respecto del papel de la quimioterapia neoadyuvante.

Manejo quirúrgico del cáncer de ovario ¿Cuándo debería realizarse?

En la opinión del autor el tratamiento quirúrgico es el indicado en el manejo inicial de pacientes con diagnóstico presuntivo de cáncer de ovario estadios I y II, o en pacientes que tienen estadio III en quienes se sospecha que la cirugía de citorreducción se podrá efectuar adecuadamente. También deberían operarse inicialmente las pacientes que se presentan con obstrucción intestinal. La cirugía debería retrasarse hasta que se haya administrado quimioterapia (esto es, quimioterapia neoadyuvante) en pacientes que presentan estadio III en quienes se presume por TC que la cirugía de citorreducción no será óptima, y en pacientes con cáncer de ovario estadio IV. El autor también es de la idea de que la laparotomía exploratoria no cumple función alguna para la confirmación del diagnóstico de cáncer de ovario. El cirujano que se dispone a operar una paciente con diagnóstico presuntivo de cáncer de ovario debería prepararse para realizar una cirugía de citorreducción agresiva o derivar la paciente a un ginecólogo oncólogo. Similarmente, la cirugía posterior a la quimioterapia neoadyuvante debería realizarla únicamente un cirujano entrenado en técnicas de citorreducción agresiva, ya que la mayor parte de las pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante para cáncer de ovario avanzado, tendrán enfermedad persistente en la cirugía.

Conclusiones

Por lo menos por los próximos años, el manejo convencional de pacientes con cáncer de ovario seguirá siendo una agresiva cirugía de citorreducción seguida de quimioterapia. La quimioterapia neoadyuvante continuará siendo limitada a aquellas pacientes que no se encuentran en condiciones clínicas de tolerar una agresiva cirugía de citorreducción. Los datos de Yale demuestran que el uso de quimioterapia neoadyuvante no compromete la sobrevida global ni la libre de enfermedad, en mujeres con cáncer de ovario avanzado. Los resultados del ensayo randomizado de la EORTC serán muy importantes para identificar el verdadero papel de la quimioterapia neoadyuvante en mujeres que no se encuentran comprometidas clínicamente.

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