Manejo de la predisposición hereditaria a padecer cáncer de mama
Publicado/Actualizado: 7 de septiembre de 2007 Autor/es: Mark Robson, M.D., and Kenneth Offit, M.D., M.P.H.
N Engl J Med
2007;357:154-62.
[ Enviar un mensaje al(a los) autor(es)] Resumen: Una mujer de 33 años de edad concurre a un centro de salud.
Ella no refiere síntomas mamarios, y como antecedentes
ginecológicos su edad de menarca fue a los 14 años. No
presenta embarazos previos. Tiene una historia familiar de cáncer
de mama de presentación temprana en su hermana (en quien se
diagnosticó a los 35 años y quien ahora tiene 40 años).
Madre (en quien se diagnosticó a los 37 años y quien se
encuentra viva con 60 años), y una tía materna (en
quien se diagnosticó a los 42 años y vive con 62 años).
Su abuelo materno murió de cáncer de próstata.
¿Cuál sería su consejo acerca de estudios de
screening para cáncer de mama y estrategias para reducir su
riesgo? Palabras clave: estadística, mastectomía, ooforectomía
Caso clínico
Una mujer de 33 años de edad concurre a un centro de salud.
Ella no refiere síntomas mamarios, y como antecedentes
ginecológicos su edad de menarca fue a los 14 años. No
presenta embarazos previos. Tiene una historia familiar de cáncer
de mama de presentación temprana en su hermana (en quien se
diagnosticó a los 35 años y quien ahora tiene 40 años).
Madre (en quien se diagnosticó a los 37 años y quien se
encuentra viva con 60 años), y una tía materna (en
quien se diagnosticó a los 42 años y vive con 62 años).
Su abuelo materno murió de cáncer de próstata.
¿Cuál sería su consejo acerca de estudios de
screening para cáncer de mama y estrategias para reducir su
riesgo?
El problema clínico
La historia familiar de cáncer de mama, especialmente de
inicio temprano, es un factor de riesgo claramente establecido.
Aunque el 15% de las mujeres sanas tendrán un familiar de
primer grado (madre, hermana o hija) con cáncer de mama,
nosotros abordamos el tratamiento de mujeres con familias de
múltiples generaciones con cáncer de mama,
frecuentemente de inicio temprano. Una mutación en la línea
germinal en el gen BRCA 1 O BRCA 2 es la causa más comúnmente
detectada de riesgo hereditario. Sin embargo solo un 40 o 50% de las
familias con múltiples casos de cáncer de mama, pero no
ovario o cáncer de mama en hombre están ligados a estos
genes. Las mutaciones en otros genes pueden incrementar también
el riesgo, pero estudios de investigación han fracasado para
detectar una causa en muchos casos.
Estrategia y evidencia
Asesoramiento de riesgo y test genéticos
Existen varios modelos empíricos disponibles para estimar
cual es el riesgo de una mujer de tener cáncer de mama. La
historia familiar es el principal determinante de riesgo pero mucho
de estos modelos incorporan factores de riesgo personales, como la
historia reproductiva. El riesgo estimado calculado por diferentes
modelos puede variar, un factor que complica el uso de riesgos
cuantitativos para realizar recomendaciones de screening.
Estimaciones recientes de cáncer de mama a los 80 años
de edad muestran un riesgo de 90% para portadoras de una mutación
de BRCA 1 y un 40% para portadoras de una mutación de BRCA 2,
con riesgos correspondientes de cáncer de ovario de un 24 y 8%
respectivamente.
Un estudio de Rennert y col. mostró que la sobrevida en
mujeres con cáncer de mama asociado a mutación de BRCA
1 o BRCA 2 es similar a aquellas sin estas mutaciones.
Una mujer con cáncer de mama u ovario puede ser la primera
persona en una familia que realice un test genético. Si no se
encuentra una mutación, otros test de BRCA realizados en la
familia probablemente no resulten positivos a menos que la mujer
testeada inicialmente posea un cáncer no hereditario y que
otro familiar tenga más probabilidad de ser un portador de una
mutación.
Vigilancia en cáncer de mama
Examen clínico
La efectividad del auto examen de mama no ha sido formalmente
evaluada en mujeres con riesgo hereditario. Un meta-análisis
de estudios realizados en mujeres con un riesgo estándar de
cáncer de mama mostró no disminuir el riesgo en la
mortalidad de cáncer de mama, pero si mostró un
incremento en los estudios de biopsia realizados. El valor del examen
clínico de mama realizado por un médico como
complemento del screening radiográfico tampoco es claro. En
tres estudios de mujeres con riesgo promedio, 3 a 8% de los cánceres
fueron diagnosticados solo mediante examen clínico. En
estudios más pequeños de mujeres con riesgo
hereditario, solo el 0 a 4% de los cánceres se identificaron
mediante el examen clínico.
Mamografía
Un meta-análisis de eficacia del screening mamográfico
en la población general mostró una reducción de
la mortalidad por cáncer de mama del 18% en mujeres de
diferentes edades, un 22% en mujeres mayores de 50 años y 15%
en mujeres entre 40 y 44 años.
Estudios no aleatorizados demostraron resultados similares en el
grupo de pacientes con riesgo familiar de cáncer de mama.
Diferentes estudios observacionales han descripto resultados en
mujeres con historia familiar enroladas en un programa de screening
basado en mamografía. Los resultados que surgieron de dichos
trabajos mostraron diferencia según el riesgo basal de la
cohorte estudiada, la frecuencia de mamografía, la tecnica
utilizada para el estudio.
En más de 18000 mujeres estudiadas en 10 series, el 29% de
los tumores incidentales fueron cáncer del intervalo, el 84%
de los cánceres invasores fueron tumores menores de 2 cm. y el
66% presentaban ganglios linfáticos negativos en el momento
del diagnóstico.
El porcentaje elevado de cáncer del intervalo podría
explicarse por diferentes factores. Muchas mujeres en quienes se
realizó este screening eran pacientes con riesgo familiar de
cáncer de mamas menores de 40 años, en donde se observa
más frecuentemente la aparición de cáncer del
intervalo en este grupo etario. La reducción de la
sensibilidad de la mamografía resulte probablemente debido a
la mayor densidad en la mama y en el desarrollo de rápido
crecimiento en estos tipos de tumores. Los programas de screening
basados en mamografía no mostraron resultados en cuanto a
diagnóstico en estadios más tempranos, ni en mayor
sobrevida en el grupo de mujeres con riesgo familiar de cáncer
de mama.
La sensibilidad de la mamografía es también
subóptima en mujeres con mutaciones de BRCA. En 361 mujeres
con mutaciones de BRCA que realizaron screening basados en
mamografía, solo 11 de 21 casos de nuevos tumores fueron
hallados por la mamografía, mientras el resto fueron
diagnosticados en el intervalo del control anual.
Aunque no hay estudios concluyentes la mamografía realizada
en forma anual se recomienda en mujeres con mutación de BRCA a
partir de los 25 a 30 años.
Para mujeres en quienes no esta documentado la mutación de
BRCA y tienen un riesgo familiar de cáncer de mama el
screening se sugiere iniciarlo 5 a 10 años antes de la edad
del familiar más joven en quien se realizó el
diagnóstico.
Resonancia magnética nuclear (RMN)
Estudios prospectivos con 3991 pacientes con alto riesgo familiar,
incluyendo 913 pacientes con mutaciones de BRCA, demostraron que la
RMN detecta hasta el doble de cánceres de mama que cuando se
realiza screening mamográfico simultáneamente con
ecografía mamaria. En estos estudios la RMN detectó
entre un 64 a 100% de todos los cánceres mientras que la
mamografía y la ecografía lo hacen entre un 16 y 40%
cada una. De todos los cánceres que se diagnosticaron la RMN
detectó un 78% la mamografía un 38% y la ecografía
mamaria un 42%. La tasa de cáncer del intervalo fue de un 10%
cuando se realizo RMN. De todos los cánceres identificados por
RMN 12 da 27% fueron carcinoma ductales in situ. De los tumores
invasores 75 a 94% fueron menores de 2 cm, y en un 17 a 25% de las
pacientes se hallo metástasis ganglionar axilar. De los 155
cánceres que fueron diagnosticados en esta serie, 18 (10 in
situ y 9 invasores), fueron detectados por mamografía pero no
por RMN (12%). Por ello, la RMN debe considerarse un complemento de
la mamografía y no como su reemplazo.
La especificidad de la RMN en mama es cuestionada. La definición
de un examen positivo varía de acuerdo a diferentes estudios,
lo cual hace complicado las comparaciones de especificidad y de valor
predictivo positivo. En los estudios prospectivos la especificidad
encontrada fue aproximadamente de un 95%. Aproximadamente un 11% de
los exámenes realizados dieron resultados no concluyentes
solicitando un estudio adicional. En un 7 a 12 % de los pacientes el
estudio recomendó un seguimiento en un intervalo más
corto, interpretado como probablemente benigno, correspondiendo a la
definición para categoría 3 del sistema BIRADS (Breast
Imaging and Reporting Data System). La tasa de biopsias (percútanea
o quirúrgica) fue de un 5 a 11% para mujeres cuando se utilizó
RMN y mamografía combinadas durante el screening. La tasa de
estudios adicionales requeridos por imágenes indeterminadas
disminuyó, así como el porcentaje de lesiones benignas
encontradas en la biopsia. El valor predictivo positivo de la RMN que
fue interpretado como sospechoso para cáncer o altamente
sugestivo de cáncer correspondiente a la definición de
la categoría 4 o 5 de BIRADS, fue mayor a un 45%. El valor
predictivo positivo se espera sea menor en poblaciones de pacientes
de bajo riesgo, y el screening con RMN es probablemente más
costo efectivo en pacientes portadoras de mutaciones, particularmente
en BRCA1 y BRCA2 con mamas densas.
Ecografia mamaria
El agregado de la ecografía mamaria al screening
mamográfico en mujeres asintomáticas aumentó la
tasa de detección de cáncer de mama en un porcentaje
del 0.35%. El beneficio del uso de la ecografía en mujeres con
riesgo familiar no fue establecido. En tres estudios de mujeres con
riesgo hereditario de cáncer de mama en donde se realizo
screening con mamografía, ecografía y RMN, solo 2 de 83
cánceres fueron diagnosticados solamente por la ecografía
anual. De 83 tumores en esta serie, solo 32 (39%) fueron
identificados solo por mamografía, mientras que 45 (54%)
fueron detectados por una combinación de mamografía y
ecografía mamaria. Estos hallazgos sugieren que el uso de la
ecografía mamaria en pacientes con riesgo hereditario
aportaría un beneficio sobre el uso de la mamografía
únicamente, pero es un leve incremento en las pacientes que
utilizan RMN en el screening.
Screening en otros tipos de cáncer
El screening en otros cánceres asociados a BRCA (ovario,
próstata, páncreas, mama en hombre) es recomendado
aunque no existe evidencia clara de su beneficio. En el caso de
cáncer de ovario, el Ca 125 y la ecografía
transvaginal, no han demostrado disminuir el estadio de tumores de
ovario al momento de su diagnóstico en pacientes con
mutaciones de BRCA o aumentar la sobrevida de las mismas.
Estrategias para disminuir riesgos
Quimioprevención
En un estudio aleatorizado “Breast Cancer Prevention Trial”,
el uso de tamoxifeno durante 5 años demostró reducir la
incidencia de cáncer de mama en un 43% en mujeres con aumento
del riesgo. Sin embargo el tamoxifeno esta asociado a un incremento
del riesgo de cáncer de útero y de tromboembolismo
venoso. Otro estudio aleatorizado donde se comparó raloxifeno
con tamoxifeno demostró resultados similares en cuanto a la
reducción de cáncer de mama pero con menor riesgo de
cáncer de endometrio y tromboembolismo venoso en el caso del
primero. En un subgrupo del “Breast Cancer Prevention Trial”
de mujeres con mutaciones de BRCA el uso de tamoxifeno solo mostró
un leve beneficio. El efecto del raloxifeno no fue estudiado en este
grupo. La terapia adyuvante con tamoxifeno sí redujo el riesgo
de cáncer contralateral en portadores de mutaciones de BRCA.
En estudios de caso control se investigó el efecto de los
anticonceptivos orales sobre el riesgo de cáncer de ovario en
portadores de mutaciones BRCA, demostrando un significativo descenso
del riesgo (mayor a un 60%) en quienes habían ingerido 3 o más
años. Otros estudios sugieren que los anticonceptivos orales
pueden incrementar el riesgo de cáncer de mama. En un estudio
pacientes con mutación BRCA2 que utilizaron anticonceptivos
orales por más de 5 años tuvieron el doble de riesgo de
cáncer de mama, en otro estudio en portadores de BRCA1 el
riesgo se incrementó en un 30%.
Cirugía
La reducción del riesgo de la salpingo ooforectomía
es una importante intervención preventiva en pacientes con
mutaciones de BRCA. Aunque esta cirugía no fue evaluada en
ensayos aleatorizados, estudios de cohorte prospectivos y estudios
retrospectivos mostraron una importante reducción en el riesgo
de cáncer ginecológico asociado a BRCA del 80 al 96% y
una reducción del cáncer de mama del 50%
aproximadamente.
La mastectomía preventiva reduce en al menos un 90% el
riesgo de cáncer de mama en pacientes portadoras de BRCA .
Aunque se han desarrollado nuevas técnicas quirúrgicas
para paliar el efecto cosmético de la mastectomía,
muchas mujeres la consideran como un detrimento de su imagen y en su
función sexual.
La mastectomía y la salpingo ooforectomía
preventivas no disminuyen totalmente el riesgo subsiguiente de cáncer
e mama y ovario, el riesgo residual de cáncer peritoneal
primario luego de la salpingo ooforectomía es de un 0.2%
anual.
El riesgo absoluto luego de la mastectomía no ha sido
claramente establecido.
Areas inciertas
No es posible realizar estudios aleatorizados sobre intervenciones
quirúrgicas para probar beneficios sobre la mortalidad. Aun si
la mastectomía preventiva reduce el riesgo de morir de cáncer
de mama, el grado en el cual mejora la sobrevida sobre la salpingo
ooforectomía y el seguimiento (incluido la RMN), con o sin
tamoxifeno o raloxifeno no es claro. También es incierto el
rol de la mamografía y RMN como screening en portadoras de
mutaciones de BRCA menores de 30 años o mayores de 60 años
de edad, el rol del screening ecográfico y cual es el esquema
óptimo de exámenes de screening. Se necesitan más
datos acerca de la relaciones entre mamografías repetidas y
riesgo de cáncer de mama en pacientes portadoras, aunque
estudios recientes no sostienen dicha asociación. También
se necesitan más datos acerca del tiempo de inicio y la
duración óptima de la quimioprevención hormonal
en mujeres jóvenes identificadas con un mayor riesgo de cáncer
hereditario. Finalmente el rol del diagnostico preimplantación
para diagnostico genético de mutaciones de BRCA merece
consideración, pero también se necesitan conocer más
datos acerca de la seguridad de las drogas utilizadas para la
inducción de ovulación en estas mujeres.
Resumen y conclusiones
La mujer que se describe en el caso clínico se encuentra
claramente dentro de un grupo de alto riesgo para cáncer de
mama. Los modelos de predicción de riesgo basados en la
historia familiar indican que el riesgo durante su vida es de un 30 a
40%. BRCAPRO, es el modelo más comúnmente utilizado
para predecir la presencia de una mutación, indicando la
probabilidad de un 37% de detectar una mutación de BRCA. La
realización de un test de BRCA debería ofrecerse a la
hermana de la paciente. Aun si no se encuentra una mutación en
la familia, esta mujer tiene un riesgo incrementado para cáncer
de mama, y la mamografía se debe realizar a partir de los 40
años de edad o 5 a 10 años antes que la edad de la
mujer más joven de la familia en quien se realizó el
diagnóstico.
En mujeres con una mutación de BRCA el screening debe
iniciarse a la edad de 25 a 30 años. Aunque aún no hay
estudios que demuestren un beneficio en la sobrevida, la sociedad
americana de cáncer recomienda realizar RMN como screening
sumado a la mamografía en mujeres portadoras de mutación
de BRCA, como aquellas que tienen un riesgo de cáncer de mama
durante su vida de al menos un 20 a 25% basado en la historia
familiar. La ecografia y el examen mamario puede incrementar
levemente la detección pero a un costo de más falsos
positivos y mayor número de intervenciones. La mastectomía
y salpingo ooforectomía preventivas para portadoras de
mutaciones de BRCA deberán discutirse con las pacientes en
riesgo. La ooforectomía es realizada luego de cumplir la
paridad, ya que el riesgo de cáncer de ovario se incrementa
más tarde que el de mama en portadores de BRCA .
Los riesgos y beneficios de la quimioprevención debe
discutirse con el paciente. El paciente debe estar informado sobre
los riesgos de cáncer de mama hereditario y debe esto fomentar
a que los miembros de la familia consideren una consulta de
asesoramiento genético. | 
Imprimir
