Tumores epiteliales escamosos

Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado

Neoplasia intraepitelial cervical, grado 1

Lesión intraepitelial escamosa de alto grado

Neoplasia intraepitelial cervical, grado 2
Neoplasia intraepitelial cervical, grado 3

Carcinoma de células escamosas, HPV-asociado

Carcinoma de células escamosas, HPV-independiente

Carcinoma de células escamosas NOS

Tumores glandulares y precursores

Adenocarcinoma "in situ" NOS

Adenocarcinoma "in situ", HPV-asociado

Adenocarcinoma "in situ", HPV-independiente 

Adenocarcinoma NOS

Adenocarcinoma, HPV-asociado 

Adenocarcinoma, HPV-independiente, tipo gástrico

Adenocarcinoma, HPV-independiente, tipo células claras

Adenocarcinoma, HPV-independiente, tipo mesonéfrico

Adenocarcinoma, HPV-independiente, NOS

Adenocarcinoma endometroide NOS

Carcinosarcoma NOS

Carcinoma adenoescamoso

Carcinoma mucoepidermoide

Carcinoma adenoide basal

Carcinoma indiferenciado, NOS

Las lesiones intraepiteliales escamosas del cuello uterino, también denominadas neoplasia intraepitelial cervical, son proliferaciones de células escamosas asociadas a la infección por HPV que muestran anomalías en la maduración y/o cambios citopáticos virales que no se extienden más allá de la membrana basal. Se dividen en bajo grado (L-SIL) y alto grado (H-SIL).

Dentro de estas lesiones se incluye al condiloma sin displasia y al CIN 1 (Displasia Leve). 

Representan la expresión de una infección productiva por HPV, con riesgo bajo de progresión a carcinoma. 

Histológicamente se caracterizan por presentar koilocitosis, bi o multinucleación, disqueratosis, con o sin hiperplasia de la capa basal y figuras mitóticas. 

Según el Consenso de Nomenclatura Histológica para las Lesiones Intraepiteliales del Tracto Anogenital Inferior de la Sociedad Argentina de Patología del Tracto Genital Inferior y Colposcopía, es optativo, a criterio del patólogo, especificar entre paréntesis si se trata de un condiloma sin displasia o CIN 1, debido a que esta separación no implica una conducta diferente.

Dentro de estas lesiones se incluye al CIN 2 (Displasia Moderada) y al CIN 3 (Displasia Intensa /Carcinoma “In Situ”)

Presentan un riesgo significativo de desarrollar un carcinoma invasor si no se tratan.

Histológicamente se caracterizan por presentar hiperplasia del estrato basal, pérdida de la polaridad celular, atipía citológica y figuras de mitosis atípicas.

En el CIN 2, estas alteraciones se limitan a los dos tercios inferiores del epitelio y el mismo conserva la maduración superficial y koilocitosis.

En el CIN 3, las alteraciones comprenden todo el espesor epitelial y la koilocitosis es mínima o ausente.

Según el Consenso de Nomenclatura Histológica para las Lesiones Intraepiteliales del Tracto Anogenital Inferior de la Sociedad Argentina de Patología del Tracto Genital Inferior y Colposcopía, es conveniente especificar entre paréntesis si se trata de un CIN 2 o de un CIN 3, debido a que esta separación puede implicar una conducta diferente. 

El CIN 2 morfológico es una categoría poco reproducible entre patólogos, con un riesgo de progresión intermedio entre el CIN 1 y el CIN 3, por lo cual puede representar una simple infección por HPV o una verdadera lesión precursora; esto puede ser indistinguible desde el punto de vista morfológico. Se recomienda entonces, aclarar entre paréntesis si H-SIL corresponde a un CIN 2 o a un CIN 3, para adoptar una conducta apropiada.

Para esto, es importante la incorporación de biomarcadores en el diagnóstico de la patología del tracto anogenital.

En este sentido, el proyecto LAST recomienda el uso de inmunohistoquímica con marcación con proteína 16 (p16INK4A) frente a un diagnóstico morfológico (H&E) de CIN 2:

• Marcación positiva fuerte y difusa “en bloque”, apoya la categorización de pre-cáncer, es decir, confirma el carácter de alto grado de la lesión.
• Marcación negativa o no “en bloque”, favorece el diagnóstico de L-SIL o patología no asociada a HPV.

En este punto, es importante destacar que la p16 es un marcador de integración de virus HPV de alto riesgo y, por lo tanto, su expresión inmunohistoquímica implica que se trata de una lesión transformante, con capacidad de progresión.

Según FIGO 2018, se considera microcarcinoma (E IA) a aquel carcinoma que presenta hasta 5 mm. de profundidad de invasión. El E IA1 corresponde a menos de 3 mm de profundidad de invasión y el E IA2 hasta 5 mm de profundidad de invasión.

El proyecto LAST (2012) considera carcinoma superficialmente invasor (SISCCA) a aquella lesión invasora que no debe ser visible macroscópicamente, debe tener una profundidad de invasión menor o igual a 3 mm. medida desde la membrana basal del punto de origen, debe tener una extensión horizontal menor o igual a 7 mm. en su máxima extensión y que ha sido completamente extirpada (biopsia ampliada, resección con asa, conización). 

Esta definición no incluye el número de focos, ni el compromiso linfovascular.

Es un tumor escamoso, HPV-asociado, con invasión estromal y/o invasión de tipo exofítica. La mayoría de los carcinomas escamosos (más del 90-95 %) se asocian al HPV, especialmente los tipos 16 y 18, que son responsables del 70 % de todos los carcinomas de células escamosas.  

Macroscópicamente estos tumores pueden ser exofíticos (papilares o polipoides) o endofíticos infiltrativos.

Histológicamente están constituidos por cordones de células escamosas atípicas que infiltran el estroma, el cual presenta desmoplasia y/o infiltración inflamatoria. Los sistemas de graduación basados en el pleomorfismo nuclear o el grado de diferenciación no han demostrado correlación con el pronóstico, sin embargo se reconocen las formas:

Queratinizante: se caracteriza por la presencia de perlas córneas y células de apariencia madura con puentes intercelulares.

No queratinizante: se observa queratinización de células aisladas pero no perlas córneas y presencia de puentes intercelulares.

Basaloide: células de aspecto inmaduro de tipo basal similares a las observadas en el H-SIL.

Condilomatoso o Warty: presenta superficie exofítica y cambios de tipo koilocitótico.

Papilar: muestra crecimiento exofítico papilar. 

INMUNOHISTOQUÍMICA: La vasta mayoría de los carcinomas de células escamosas están asociados al HPV, sin embargo se recomienda el uso de la p16 para confirmar dicha asociación.

El estadío FIGO y el estado de los ganglios linfáticos constituyen los factores pronósticos más importantes. Los patrones histológicos, el tipo de HPV y el grado tumoral no parecerían tener valor pronóstico.

Sus aspectos moleculares son poco conocidos. Estos tumores muestran expresión anormal de p53 por inmunohistoquímica, sugestiva de mutación.

Histológicamente estos carcinomas son frecuentemente del tipo queratinizante. Morfológicamente no se pueden diferenciar del tipo HPV-asociado por lo cual es conveniente realizar p16 para confirmar su negatividad.

Se diagnostican en estadíos avanzados con una alta tasa de compromiso ganglionar, lo cual le confiere un peor pronóstico.

Este diagnóstico surge cuando no es posible realizar inmunomarcación para p16.

El adenocarcinoma "in situ" (AIS) se considera actualmente el único precursor reconocido de los adenocarcinomas invasores.

Se desaconsejan los términos displasia o neoplasia intraepitelial glandular de menor grado que el AIS. En casos dudosos la OMS 2014 ya sugiere aclarar estas atipías por medio de técnicas especiales como p16, Ki67, receptores hormonales y CEA.

Histológicamente hay preservación de la arquitectura glandular normal, afecta todo o parte del epitelio y la profundidad de la lesión no va más allá de las criptas. Se observa transición abrupta entre el  epitelio normal y el atípico. El patrón arquitectural  intraglandular puede ser de tipo cribiforme, papilar, o con brotes. Hay pérdida o disminución de mucina intracitoplasmática, aumento del tamaño nuclear, cromatina gruesa, nucleolo pequeño único o múltiple y aumento de la actividad mitótica con presencia de mitosis apicales (mitosis flotantes). Se reconocen cuerpos apoptóticos en 70% de los casos. 

Para definir si el AIS es HPV-asociado o HPV-independiente se utiliza inmunomarcación para p16 que resulta positiva en el primero y negativa en el segundo. En caso de no contar con esta marcación deberíamos categorizar como AIS, NOS.

El 99 % de los AIS diagnosticados por citología y/o biopsia colposcópica se asocian a HPV y más del 90 % a los tipos 16 y/o 18.

Se reconocen raros casos de AIS HPV-independiente, de tipo gástrico.

Adenocarcinoma microinvasor

La microinvasión es un término muy controvertido en patología glandular. La FIGO acepta los mismos parámetros que para las lesiones escamosas al definir los estadíos iniciales de la invasión. Es importante aclarar que la medición de estas lesiones se realiza a partir de la membrana basal más próxima preservada, sin embargo la misma puede resultar muy dificultosa para el patólogo.

En referencia a este punto la OMS 2020 utiliza los patrones de invasión propuestos por el grupo del Dr. Silva (Sistema de Silva) (ver adenocarcinomas invasores).

Para los adenocarcinomas invasores la OMS 2020 adopta la Clasificación Internacional del Adenocarcinoma Cervical (IECC 2018), que los divide en HPV-asociados y HPV-no asociados basándose en la presencia de mitosis apicales y cuerpos apoptóticos en los primeros. Incorporando estos criterios se mejoraría la reproducibilidad diagnóstica con un mejor acuerdo  interobservador, tanto con técnica de rutina (H&E) como con inmunohistoquímica (p16).

En 2019 el grupo de trabajo IECC propone:

El 95 % de los adenocarcinomas se asocian a HPV tipo 16, 18 y 45.

Macroscópicamente los adenocarcinomas se presentan como masas exofíticas o ulceradas en cérvix distal o con crecimiento endofítico difuso con expansión e induración de la pared (cuello en tonel).

Histológicamente corresponde a una proliferación epitelial atípica que se dispone formando estructuras glandulares, papilas o cordones sólidos con distintos porcentajes de conservación de la mucina. 

El adenocarcinoma más frecuente es el de tipo usual (75 %) y presenta 0 a 50 % de células con mucina intracitoplasmática.

Los adenocarcinomas mucinosos corresponden al 10 % y presentan 50 % o más de células con mucina intracitoplasmática.

Todas las formas de adenocarcinomas invasores HPV-asociados pueden tener un patrón de crecimiento destructivo o no destructivo (AIS "like").

Patrones de invasión (Sistema de Silva):

Patrón A

• Glándulas bien demarcadas con contornos redondeados, frecuentemente formando grupos
• No células sueltas o reacción desmoplásica del estroma
• Relación con grandes vasos cervicales o profundidad del tumor no relevantes
• Crecimiento intraglandular complejo permitido (cribiforme, papilas)
• No invasión linfovascular
• Buena a moderada diferenciación

Patrón B

• Invasión estromal destructiva temprana originándose en glándulas bien demarcadas (glándulas Patrón A “like”)
• +-Invasión linfovascular

Patrón C

• Invasión destructiva difusa

Los patrones de invasión del Sistema de Silva, independientemente de la profundidad de invasión o la extensión horizontal, serían útiles para predecir riesgo de metástasis ganglionares y sobrevida de la paciente.

El principal factor pronóstico es el estadío FIGO. Otras variables pronósticas incluyen el patrón de invasión, la invasión linfovascular y la edad de la paciente. 

Los adenocarcinomas HPV-asociados son de mejor pronóstico que los HPV-independientes. 

El adenocarcinoma velloglandular de crecimiento puramente exofítico tiene un excelente pronóstico.

Los tipos mucinosos incluyendo el tipo SMILE (“Stratified Mucin-producing Intraepithelial Lesion”) pueden tener peor pronóstico que los otros adenocarcinomas HPV-asociados.

El 10-15 % corresponde al tipo gástrico, antiguamente denominado adenocarcinoma de desviación mínima o adenoma maligno. Actualmente se recomienda no utilizar estos términos. Este tipo de tumor es agresivo debido a su invasión destructiva, extensión extrauterina y estadío avanzado en su presentación, independientemente de su grado de diferenciación.

Cabe aclarar que este tumor podría tener una lesión precursora distinta del AIS, que es la hiperplasia glandular endocervical lobular y la metaplasia glandular pilórica.

También se reconocen tipos menos frecuentes como el de células claras y el mesonéfrico,

El tipo NOS constituye un diagnóstico de exclusión.

En la actualidad se considera una variante extremadamente rara que surgiría en el contexto de endometrosis cervical. La mayoría de los adenocarcinomas endometroides diagnosticados como de origen cervical serían variantes del tipo usual con depleción de mucina.

Es un tumor maligno bifásico con componente epitelial y mesenquimático. Su pronóstico es pobre.

Tumores epiteliales malignos que muestran diferenciación escamosa y glandular. 

El término "Glassy Cell" ha sido utilizado para una forma pobremente diferenciada de carcinoma adenoescamoso, terminología actualmente no recomendada.

Los carcinomas adenoescamosos tendrían un pronóstico similar al de los adenocarcinomas, a igualdad de estadío.

Tumor epitelial compuesto por nidos de células basaloides. No tiene un conocido potencial metastásico, por lo cual se sugiere el término de tumor adenoide basal.

Tipo de pieza (conización, traquelectomía, histerectomía, anexohisterectomía, etc)

Macroscopía

• Medidas de la pieza.
• Tumor: tamaño, ubicación, invasión de miocérvix, extensión al istmo y cuerpo uterino, vagina y órganos adyacentes.

Microscopia:

• Tipo histológico
• Grado histológico
• Profundidad de invasión
• Patrón de invasión
• Compromiso de tejidos y/o órganos vecinos (parametrios, vagina, vejiga, etc)
• Márgenes (circunferencial, vaginal y endocervical)
• Compromiso linfovascular
• Compromiso de ganglios linfáticos
• Estudios de inmunohistoquímica (p16 y otras eventuales inmunomarcaciones)
• Eventuales estudios moleculares.

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2. Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract
3. Editors: Kurman, Robert J., Hedrick Ellenson, Lora, Ronnett, Brigitte M. (Eds.) 2019
4. International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification: Validation and Interobserver Reproducibility. Hodgson, A, Park, KJ, Djordjevic, B, Howitt, BE, Nucci, MR, Oliva, E, Stolnicu, S, Xu, B, Soslow,  RA , Parra-Herran, C. Am. J. Surg. Pathol. 2019;43:75-83. 
5. International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification (IECC): A New Pathogenetic Classification for Invasive Adenocarcinomas of the Endocervix. Stolnicu, S, Barsan, I, Hoang, L, Patel, P, Terinte, C, Pesci, A, Aviel-Ronen, S, Kiyokawa, T, Alvarado-Cabrero, I, Pike, MC, Oliva, E, Park, KJ, Soslow, RA. Am. J. Surg. Pathol. 2018;42:214-226. 
6. Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) Project. College of American Pathologists and American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, in collaboration with 35 stakeholder organizations. 2012. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, Heller DS, Henry MR, Luff RD, McCalmont T, Nayar R, Palefsky JM, Stoler MH, Wilkinson EJ, Zaino, RJ, Wilbur DC. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standarization Project for HPV-Associated Lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. J. Low Genit. Tract Dis. 2012;16: 205-242.
7. Consenso de nomenclatura histológica para las lesiones intraepiteliales del tracto anogenital inferior 2016, Sociedad Argentina de Patología del Tracto Genital Inferior y Colposcopía, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Citología, División Argentina de la AcademiaIinternacional de Patología, Programa Nacional de Prevención de Cáncer Cervicouterino / Instituto Nacional del Cáncer