Cáncer de Ovario Inicial

Autores: Dr. Gonzalo Franco - Dr. Horacio Escobar - Dr. Sebastián Irico - Dr. Agustín Esteban – Dra. María Elena Britos

Introducción

Son distintas las posibilidades en las que nos pueda tocar atender una paciente con Cáncer de Ovario: que la opere un Ginecólogo Oncólogo y se haya logrado la resección completa tumoral (R0), que no se haya podido lograr el R0 (incompleta o subóptima) o que nos refieran una paciente ya operada, por lo que los escenarios son completamente diferentes.

Reseña Epidemiológica

El cáncer de ovario ocupa el cuarto lugar dentro de los tumores femeninos, luego del cáncer de mama, cuello y útero, respectivamente. La incidencia en países desarrollados es de 13 cada 100000 mujeres/año, siendo en nuestro país de 7.3/100.000 mujeres, con una mortalidad, con inclusión de todos los tipos histológicos, de 4.8/100.000 mujeres (1).

El cáncer de ovario constituye la primera causa de muerte por causa ginecológica en los países desarrollados, debido al diagnóstico en estadios avanzados, que alcanza el 70% de los casos (2).

Dentro de los tumores malignos de ovario, el carcinoma epitelial de ovario (CEO) comprende el 90% de los mismos. La incidencia aumenta con la edad, siendo la edad media de diagnóstico 63 años (3).

Screening

No existe evidencia científica que avale el screening en cáncer de ovario. Estudios sobre screening con ecografía combinada con Ca 125 no demostraron beneficio en reducir la mortalidad, pero se destaca que en pacientes de alto riesgo podría ser una herramienta (4, 5).

La presencia de masas anexiales es un problema clínico frecuente, que afecta a mujeres de todas las edades, y sigue siendo un tema controversial en cuanto al manejo diagnóstico y terapéutico. El advenimiento de la cirugía laparoscópica parece facilitar la aproximación diagnóstica (6).

La evaluación preoperatoria debe incluir examen físico, marcadores séricos y estudios por imágenes. Está demostrado que el examen físico tiene una baja sensibilidad para detección de patología anexial (7).

Existen scores para evaluar masas anexiales; PMS, RMI, ADNEX, validados por diversos estudios, que pueden predecir la probabilidad de malignidad de la misma (8-10).

Factores de Riesgo

FACTORES PROTECTORES

FACTORES DE RIESGO

FACTORES GENÉTICOS

Multiparidad¹

nuliparidad

mutaciones

BRCA 1 ³

BRCA 2 4

PALb2

Anticonceptivos orales²

menarca temprana

/menopausia tardía

síndrome de Lynch 5

Salpinguectomía

endometriosis

 
 

SOP,

TH estrogénica pura

 

¹ ² Disminuye riesgo un 30-60%

³ Aumenta riesgo un 35-45 %

4 Aumenta riesgo un 13-15%

5 Aumenta riesgo un 9-12 %

Definición de Estadíos Tempranos

Se define como estadio temprano a la enfermedad confinada al ovario, que no se extiende más allá de las estructuras pelvianas. Alrededor del 20% se diagnostican en estadios tempranos (FIGO I-II) con una sobrevida global a 5 años de 80-95%, versus 30-40% en estadios avanzados (11).

Presentación Clínica del Cáncer de Ovario Temprano

La sospecha diagnóstica de patología anexial maligna es fundamental. En mujeres premenopáusicas, el 5-18% de las masas anexiales son malignas; y entre el 30-60% en la postmenopausia. Los síntomas son inespecíficos: distensión abdominal, dolor abdomino-pelviano, síntomas urinarios inespecíficos; o bien puede ser completamente asintomático.

Son criterios de sospecha de malignidad: bilateralidad, consistencia tumoral aumentada, superficie tumoral irregular, presencia de ascitis.

Es importante destacar que la mayoría de las pacientes presentan síntomas inespecíficos abdominales y que suelen consultar previamente a varios especialistas que desconsideran inicialmente la posibilidad de que se deba a un tumor ovárico por lo que se sugiere siempre tenerlo en cuenta en el diagnostico diferencial ya que un tratamiento precoz puede mejorar mucho la posibilidad de curación de estas pacientes.

Diagnóstico

Examen ginecológico

Historia clínica completa - examen físico

Marcadores

CA 125, CEA, CA 19-9, HE4

En pacientes <20 años: AFP, INHIBINA (no es de rutina solo para seguimiento de granulosa) ESTRADIOL, HCG. LDH, ETC

Estudios por imágenes

Ecografía abdomino-pelviana /transvaginal

Tomografía computada tórax - abdomen y pelvis

*Score: Índice de Riesgo de Malignidad

Cirugía primaria

cirugía de estadificación

laparoscopía?

Métodos diagnósticos de imágenes

  • Ecografía transvaginal: es un método de fácil acceso y bajo costo, considerándose el primer estudio a solicitar. Aporta información sobre el tamaño, localización, consistencia, arquitectura, presencia de papilas, así como tipo de vascularización e índice de resistencia al flujo Doppler, característico de los procesos malignos (12,13,14).
  • TAC: caracterización del tumor y sus relaciones con estructuras adyacentes, revisión de la cavidad abdominopelviana, de gran utilidad en la planificación quirúrgica del cáncer de ovario, en sospecha de enfermedad avanzada y seguimiento (15). En Estadios avanzados se sugiere indicar TAC de Torax para evaluar parequima pulmonar y sobre todo Pleura por posibilidad de afectacion tumoral)
  • RMN: mejor caracterización de la relación tumoral con órganos adyacentes (16). Tiene mejor definicion en pelvis.
  • PET-TC: indicado ante la sospecha de enfermedad recaída, con mayor sensibilidad para detección de implantes tumorales o adenomegalias (15).

Marcadores tumorales

  • CA125: es un marcador tumoral inespecífico, puede elevarse en procesos benignos (como endometriosis, miomatosis, embarazo, patología gastrointestinal, pancreatitis, falla hepática). Se encuentra elevado en aproximadamente 50-60% de los CEO estadíos tempranos, y en un 80-90% estadíos avanzados. Otros tumores malignos presentan elevación del mismo; cáncer de mama, endometrio, páncreas (17). Especificidad 78%, Sensibilidad 79%. VN menor 35 UI/ml.
  • HE4: glicoproteína que se sobre expresa en el carcinoma epitelial de ovario. Marcador tumoral que demostró mayor especificidad (93%) con igual sensibilidad; elevado en un 50% en tumor de células claras, 93% serosos y 100% endometroides (18). VN 90 a 150pmol/l.

En el algoritmo de riesgo de malignidad ROMA (del inglés Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) la combinación de CA125 y HE4 demostró mayor precisión diagnóstica que éstos por separado (19).

Consideración especial de Marcadores Tumorales en pacientes jóvenes.

La gonadotrofina coriónica humana (hCG) debería ser considerada en pacientes en edad reproductiva, con el objetivo de descartar embarazo y masas anexiales relacionadas al embarazo. Además, marcadores como AFP (alfafetoproteína) y LDH son relevantes en la sospecha de tumores germinales del ovario. Niveles de estrógeno y testosterona pueden ser de utilidad en tumores funcionales del ovario

Consideración en especial de marcadores en TBL (tumores borderline)

En tumores borderline de ovario, la elevación del marcador CA125 se reporta solo en el 50% de los casos al momento del diagnóstico. Se estudió que su elevación en TBL está asociada con la presencia de implantes peritoneales (20).

Principios de la Estadificación del Cáncer de Ovario. Consideraciones de Principios Quirúrgicos.

La cirugía primaria es la que se realiza en una paciente libre de cualquier tratamiento previo, con el objetivo de: confirmar histología, efectuar una citorreducción tumoral y estadificar la enfermedad, lo cual aportará información pronóstica fundamental para la indicación de adyuvancia posterior, y en el 30% de los casos, se efectuará un upstaging (1, 2).

La cirugía de estadificación en CO temprano comprende (3, 4):

  • Incisión mediana;
  • Lavado peritoneal y biopsias peritoneales múltiples;
  • Histerectomía total más anexectomía bilateral;
  • Omentectomía (al menos infracólica);
  • Linfadenectomía pelviana y lumboaórtica (hasta la vena renal, o al menos hasta la arteria mesentérica inferior);
  • Resección de cualquier lesión de sospecha;
  • Apendicectomía (en tumores mucinosos); (Si hay sospecha de enfermedad)

No existe evidencia actual que demuestre que la linfadenectomía sistemática mejore la sobrevida global (2, 3).

La cirugía laparoscópica tiene un rol en la estadificación de CO en enfermedad confinada al ovario (estadios I), siempre practicada por cirujanos especializados en ginecología oncológica, Y QUE TENGAN LA HABILIDAD Y LOS MEDIOS NECESARIOS PARA REALIZAR LO MISMO QUE HARIA EN CIRUGIA CONVENCIONAL, así como la re estadificación en pacientes con cirugía incompleta; en estadios avanzados de reciente diagnóstico o sospecha de enfermedad recurrente, para evaluar la posibilidad de citorreducción (2, 5)

Estadificación FIGO

El Comité de Oncología Ginecológica de FIGO, en 2014, revisó la estadificación de CO, incorporando el tumor de trompas de Falopio y peritoneal primario en el mismo sistema. En 2018 se subdivide el Estadio IC en tres categorías. La estadificación actualizada incluye una revisión del estadio IIIC, basado en la diseminación a los ganglios linfáticos retroperitoneales (6).

ESTADIFICACIÓN FIGO 2018

I

Tumor limitado a los ovarios o las trompas uterinas

IA

Tumor limitado a uno o ambos ovarios (cápsula intacta) o una trompa uterina; no hay tumor en la superficie externa del ovario o la trompa ; y ninguna célula maligna en líquido ascítico o en lavados peritoneales

IB

Tumor limitado a ambos ovarios (cápsula intacta) o las trompas uterinas; no hay tumor en la superficie externa del ovario o la trompa y ninguna célula maligna en líquido ascítico o en lavados peritoneales

IC

Tumor limitado a uno o ambos ovarios o trompas uterinas, más cualquiera de los siguientes:

IC1

Derrame quirúrgico

IC2

La cápsula se rompió antes de la cirugía o hay tumor en la superficie del ovario o la trompa uterina

IC3

Células malignas en líquido ascítico o en los lavados peritoneales

II

Tumor que compromete uno o ambos ovarios o trompas uterinas con extensión pelviana (por debajo del estrecho superior de la pelvis) o cáncer peritoneal primario

IIA

Extensión y/o implantes en el útero, las trompas uterinas y/o los ovarios

IIB

Extensión y/o implantes en otros tejidos pelvianos intraperitoneales

III

Tumor que afecta uno o ambos ovarios o trompas uterinas o cáncer peritoneal primario con metástasis peritoneales confirmadas en la microscopia fuera de la pelvis y/o metástasis a los ganglios linfáticos retroperitoneales

IIIA

Ganglios linfáticos retroperitoneales positivos, con o sin metástasis peritoneales microscópicas que se extienden más allá de la pelvis

IIIA1

Solo ganglios linfáticos retroperitoneales positivos (confirmados mediante histología)

IIIA1 (i)

Metástasis ≤ 10 mm de diámetro máximo

IIIA1 (ii)

Metástasis > 10 mm de diámetro máximo

IIIA2

Compromiso peritoneal microscópico extrapélvico (más allá del borde pélvico), con o sin ganglios linfáticos retroperitoneales positivos

IIIB

Metástasis peritoneales macroscópicas que se extienden más allá de la pelvis y que tienen ≤ 2 cm de dimensión mayor y ganglios linfáticos retroperitoneales positivos o negativos

IIIC

Metástasis peritoneales macroscópicas que se extienden más allá de la pelvis y son > 2 cm en la dimensión más grande, con o sin metástasis a los ganglios linfáticos retroperitoneales (incluye la extensión del tumor a la cápsula del hígado y el bazo sin compromiso parenquimatoso de ninguno de los órganos)

IV

Metástasis a distancia

IVA

Derrame pleural con citología positiva

IVB

Metástasis al parénquima hepático o esplénico y/o metástasis a órganos extra-abdominales (incluidos los ganglios linfáticos inguinales y los que están fuera de la cavidad abdominal) y/o compromiso transmural del intestino

Tratamiento del Cáncer de Ovario Temprano

Pronóstico

Estadio

Grado

Tratamiento

quirúrgico

Tratamiento

adyuvante

Bajo riesgo

Ia-Ib

G1-G2

AHT Omentectomía

Linfadenectomía sistemática

No

Alto riesgo

Ia-Ib

Ic-II

IIa-IIb-IIc

Celulas claras

G3

G1-G2-G3G1-G2-G3

AHT

Linfadenectomía

Omentectomía

Citorreducción

primaria completa

Quimioterapia

adyuvante

Tratamiento Conservador de la Fertilidad

Pacientes con CO estadio IA o IC, histología mucinoso, seroso, endometroide G 1 o 2 y tumores de bajo potencial de malignidad, son candidatas a conservación de la fertilidad. La cirugía consiste en anexectomía unilateral (conservación de útero y anexo contralateral), seguida de estadificación quirúrgica completa. En estadio IB se considera preservación uterina(2,5).

Work Up de Tratamientos según Hallazgos Quirúrgicos (R0 o Subóptima)

ESTADIOS IA/IB

· Endometroide Grado 1

● Observar

· Mucinoso G1-2 Con Invasión Expansiva

● Observar

· Mucinoso G1-2 Con Invasión Infiltrante

● Observar / Quimioterapia (No consenso Uniforme)

· Seroso de Bajo Grado

● Observar

· Células Claras I a

● Observar

· Células Claras I b / I c1

● Observar

● Quimioterapia EV basada en Platino

(no hay consensos uniformes sobre cuál de las dos opciones es la más adecuada – Decisión individual)

· Endometroide Grado 2

● Observar / Quimioterapia (No consenso Uniforme)

· Endometroide Grado 3 o Seroso de Alto Grado

● Quimioterapia EV basada en Platino

 

ESTADIOS IC

· Endometroide Grado 2/3 o Seroso de Alto Grado

● Quimioterapia EV basada en Platino

· Seroso de Bajo Grado

● Observar / Quimioterapia (No consenso Uniforme)

 

Diagnostico incidental de Lesiones STIC aisladas

Observar

 

STIC (CIT seroso por sus siglas en inglés) es un cáncer intraepitelial con potencial para diseminación, altamente proliferativo. Precede directamente al carcinoma seroso invasor. Histológicamente está compuesto de células secretoras con atipia significativa.)

ESTADIOS II / III / IV

 

· Con Cirugía Completa (Sin residuo tumoral macroscópico - R0)

● Quimioterapia EV basada en Platino

· Inicialmente Irresecables

● Quimioterapia Neoadyuvante / Cirugía del Intervalo

· Con Cirugía Subóptima (Residuo Tumoral Macroscópico)

· EN CENTROS CON PROGRAMAS DE HIPEC SE PUEDE REALIZAR HIPEC EN 4 O 6 CICLOS (Solo como sugerencia ya que no es Estándar)

 

En las pacientes operadas por Ginecólogos Oncólogos que quedaron con Residuo Tumoral (Cirugía Subóptima) con Estadios II/IV que fueron consideradas irresecables se recomienda realizar Quimioterapia y después del tercer ciclo evaluar respuesta con Ca 125 e imágenes, realizar Cirugía del Intervalo y completar con tres ciclos más de quimioterapia basada en Platino. En caso de sospechar respuesta quimioterápica incompleta por imágenes o niveles de Ca 125 elevados se prefiere Completar los seis ciclos de quimioterapia reevaluar antes de indicar cirugía. Si aún persiste enfermedad residual queda a consideración del Ginecólogo Oncólogo si considera que la enfermedad es potencialmente resecable según los hallazgos de imágenes o realización de Score de Fagotti Laparoscopico para evaluar posibilidad de Citorreducción completa.

ESTADIO I (Quimioterapia Basada en Platino)

  • Endometroide Grado 2/3, Seroso de Alto Grado, Carcinomas de Células Claras

Régimen Estándar: Paclitaxel / Carboplatino, las dosis sugeridas deben adaptarse según comorbilidades y en adultos mayores según clearence de creatinina.

Regímenes Alternativos: Carboplatino / Doxorrubicina Liposomal. Docetaxel / Carboplatino

  • Carcinosarcomas: Carboplatino / Ifosfamida, Cisplatino / Ifosfamida, Paclitaxel Ifosfamida.
  • Mucinoso (ESTADIO I C)

Régimen Estándar: Paclitaxel / Carboplatino, 5 Fu / Leucovorina / Oxaliplatino, Capecitabina / Oxaliplatino

Regímenes Alternativos: Carboplatino / Doxorrubicina Liposomal, Docetaxel / Carboplatino

  • Endometroide Grado 1 (Estadio I C), Seroso de Bajo Grado (Estadio I C)

Régimen Estándar: Paclitaxel / Carboplatino

Regímenes Alternativos: Carboplatino / Doxorrubicina Liposomal, Docetaxel / Carboplatino

Terapia Hormonal (Inhibidores de Aromatasa (Anastrazol, Letrozol) Acetato de Leuprolide, Tamoxifeno).

La Paciente Ya Operada

La paciente que es derivada recientemente operada debe:

  • Ser Evaluada por un Ginecólogo Oncólogo (la literatura demuestra ampliamente los beneficios en Sobrevida si fue operada por un Gineco oncólogo).
  • Interrogatorio a cerca de Historia Familiar de Cáncer.
  • Testeo Genético de línea germinal y somática. BCRA 1 y 2 y HRD (Homologous recombination dysfunction para la posible aplicación de Inhibidores Parp).
  • Evaluación de Imágenes previas y confrontar con hallazgos operatorios de la Foja Quirúrgica
  • Dosar Ca 125, HEA*, CA 19.9, LDH y compararlo con el previo si fue realizado.
  • Escenarios:
    • No Evidencia de Enfermedad Residual: Decisiones según Estadio
    • Evidencia de Enfermedad Residual:
      • Sospecha de Resecabilidad: Citorreducción
      • Sospecha de Irresecabilidad: Fagotti Laparoscopico o Quimioterapia Neoadyuvante

* El HE4 (Human Epididymis Protein 4) ha sido aprobado por FDA y propuesto como un biomarcador promisorio y podría complementar al ca 125 para monitorear el seguimiento y recidiva de las pacientes con cáncer epitelial de ovario. Sin embargo, los estudios son contradictorios y con resultados dispares y no puede recomendarse en la práctica diaria aun.

PRINCIPIOS DE TERAPIA ADYUVANTE

Antes del inicio de la Quimioterapia la paciente debe ser clasificada en su performance status y se debe optimizar su función orgánica teniendo en cuenta órgano de excreción de drogas y evaluar comorbilidades que podrían afectar tolerancia a Drogas como así también aumentar toxicidades.

Las pacientes que son potenciales candidatas o con deseo de fertilidad futura se debe analizar posibilidades de conservar fertilidad con preservación de gametos si se realizó tratamiento conservador y es candidata a adyuvancia quimioterápica.

Al finalizar tratamiento chequear respuesta oncológica, y complicaciones derivadas del tratamiento.

En Estadios I A y I B G1 endometroide no se recomienda tratamiento sistémico ya que la sobrevida es mayor al 90% solo con tratamiento quirúrgico.

Las pacientes con Enfermedad Temprana que requieren quimioterapia los regímenes propuestos son:

  • Carboplatino como droga única. (6 ciclos)
  • Carboplatino/Paclitaxel. (mínimo de 3 ciclos) Excepto en Serosos de Alto Grado o Estadíos I C de cualquier tipo histológico que se recomiendan 6 ciclos (Esmo Esgo)

Seguimiento

  • Revaluación clínica y comprobación de remisión clínica de la enfermedad.
  • Se debe controlar a la paciente cada 2-4 meses por dos veces, luego 3-6 meses por tres veces y posteriormente de manera anual.
  • Examen Físico incluyendo examen pelviano.
  • TAC, PET/CT, RMN, Rx Tórax solo ante la sospecha de recidiva.
  •  
  • Ca 125 y otros marcadores si inicialmente se encontraron elevados.
  • Evaluación de mutaciones genéticas si no fue evaluado al principio del tratamiento. Bcra 1 y 2, Inestabilidad de Microsatelites y DNA mismatch repair.

Un estudio Multiinstitucional Europeo evaluó el monitoreo constante posoperatorio con Ca 125 para recurrencia posterior al tratamiento primario. El reporte demuestra que encontrar un aumento de los niveles del marcador cuando la paciente es asintomática no incrementa el tiempo de sobrevida y produce una afectación importante de la Calidad de vida.

SGO recomienda que el uso de ca 125 para seguimiento es opcional. NCCN sugiere discutir con la paciente los Pro y Contras del seguimiento con el marcador y tomar decisión en conjunto.

El GCIG propone que para aumentar la utilidad del Ca 125 en el seguimiento para aplicar criterio de respuesta y progresión debería combinarse con evaluación Clínica y radiológica.

El valor pronostico del Ca 125 ha sido ampliamente evaluado en Carcinomas Serosos de Alto Grado, en otros tipos de tumores como serosos de bajo grado, células claras, endometroides y mucinosos la asociación es menos clara debido al número limitado de los pacientes que participan en los estudios, por lo tanto tiene un valor relativo en estas variedades, especialmente en mucinosos en los cuales rara vez se produce un aumento.

Otro punto a tener en cuenta es la relatividad de su valor en el seguimiento de pacientes que reciben terapias anti VEGF como el Bevacizumab en el cual se ha observado una perdida de sensibilidad como marcador de seguimiento ya que su valor puede no corresponderse con la medición de respuesta por imágenes.

Tumores de Ovarios Menos Frecuentes

Tumores Borderline de ovario - tumores de bajo potencial de malignidad

Frecuencia:

· Representan el 10-20% de los tumores malignos del ovario

Comportamiento:

· Enfermedad no invasora

Edad de presentación:

· Suele presentarse en pacientes más jóvenes que el CEO, mujeres premenopáusicas alrededor de 35-40 años.

· Generalmente un 75% se diagnostican en estadio I (confinado al ovario)

Presentación Clínica y Work up inicial

· Clínica inespecífica: distensión, síntomas urinarios, dolor abdominal

· Estudios por imágenes y marcadores igual que en CEO. (CA125 elevado solo en el 50% de los casos)

· La cirugía es el tratamiento primario

· Estadificación quirúrgica igual que en CEO

· No hay evidencia de que la linfadenectomía mejore la sobrevida

Evolución y Pronóstico

· Buen pronóstico, sobrevida a 5 años del 100% en estadio I; 65-85% estadio II-III

· La tasa de recurrencia es del 15-20%

Tratamiento Adyuvante

· No se considera en caso de ausencia de enfermedad microinvasora o invasora

Conservación de Fertilidad:

· Considerar conservación de la fertilidad

· Conservación de útero y anexo contralateral

Elementos diagnósticos diferenciales de los implantes

IMPLANTES NO INVASORES

IMPLANTES INVASORES

Límite neto

Infiltración tejido adyacente

Respuesta fibrosa o inflamatoria

Estroma fibroso o mixoide

Glándulas, papilas o células sueltas

Nidos sólidos o cribosos

Escasa atipia citológica

Gran atipia citológica

Carcinosarcoma (Tumores Mullerianos Mixtos)

Componente Histológico

· carcinomatoso y sarcomatoso de al menos 10% de la proporción tumoral (1).

Frecuencia:

· 1-2% de los tumores malignos del ovario (1),

Comportamiento

· Variante histológica más agresiva (2).

Edad de presentación

· 60 años,

Presentación Clínica,

· Similar al CEO.

Evolución

· Similar al CEO.

Pronóstico

· Similar al CEO.

Rol de la Cirugía

· Laparoscopia

Para evaluar la resecabilidad.

· Laparotomía

Citorreducción primaria completa es el estándar (3)

Quimioterapia

· Adyuvante

Quimioterapia recomendada en todos los casos. Paclitaxel-Carboplatino (4, 5, 6)

· Neoadyuvante

En pacientes sin posibilidad de R0.

Conservación de Fertilidad:

· No recomendada, sin importar el estadio (7).

Tumores de las células germinales maligno

-Disgerminoma

-Teratoma inmaduro

Frecuencia:

· 5% de los tumores malignos del ovario (7),

Comportamiento:

· Variante histológica más agresiva (2).

Edad de presentación:

· Niñas, adolescentes y jóvenes, con una edad media de 16-20 años (2).

Presentación Clínica y Work up inicial

· Si bien es similar CEO. Generalmente el diagnóstico es en estadios tempranos, comúnmente bilaterales.

· Incluir medición de Alfafetoproteína (AFP) como marcador de tumoral, gonadotrofina coriónica humana (HCG) y lactato deshidrogenasa (LDH), siendo de relevancia en tumores germinales (9).

Evolución y Pronóstico

· Suelen tener un excelente pronóstico, alta tasa de curación y sobrevida global a 5 años años mayor al 85% (7, 10, 11, 12).

Rol de la Cirugía

· La cirugía de estadificación, incluyendo anexectomía unilateral, omentectomía, lavado peritoneal, biopsias peritoneales múltiples y resección de ganglios pelvianos y paraaórticos de sospecha (14). La linfadenectomía pelviana y lumboaórtica sistemática no está recomendada (20).

Quimioterapia. (Ver Work up posterior a la cirugía)

Conservación de Fertilidad:

· Recomendada, independientemente del estadío (13, 21). En tumores bilaterales, se puede realizar ooforectomía parcial en el de menor tamaño (13, 21).

Disgerminoma

  • Es poco común, pero es el cáncer ovárico de células germinales más común.
  • Por lo general afecta a mujeres adolescentes o de entre 20 y 29 años de edad.
  • La mayoría son de crecimiento lento. Cuando están circunscritos al ovario, más del 75% de las pacientes se curan mediante la extirpación quirúrgica del ovario, sin ningún otro tratamiento. Incluso si el tumor se ha extendido más allá del ovario (o si regresa luego), la cirugía, y la quimioterapia resultan eficaces en controlar o curar la enfermedad en aproximadamente el 90% de las pacientes.

Teratomas inmaduros

  • Se presentan en niñas y mujeres jóvenes, por lo general menores de 18 años.
  • Son poco frecuentes y contienen células que se asemejan a tejidos embrionarios o fetales, tales como el tejido conectivo, las vías respiratorias y el cerebro. Cuando no se han extendido más allá del ovario y son relativamente más maduros (teratoma inmaduro de grado 1), se tratan mediante la extirpación quirúrgica del ovario. Por otro lado, cuando se han extendido más allá del ovario y/o una gran parte del tumor tiene un aspecto muy inmaduro (teratomas inmaduros de grado 2 o 3), se recomienda quimioterapia, además de cirugía.

Work Up Posterior a la Cirugía

Disgerminoma. Estadio I

● Observación

Teratoma inmaduro. Estadio I G1(15,16)

● Observación

Estadios II a IV

● Quimioterapia es el estándar de tratamiento (bleomicina/etopósido/cisplatino como esquema) (2,16). Considerar en estas pacientes evaluar función respiratoria en el work up

Seguimiento

· Con marcadores tumorales (AFP y HCG) cada 2 a 4 meses durante 2 años (18)

WORK UP SEGÚN ESCENARIOS DESPÚES DE LA CIRUGÍA

Pacientes con cirugía de estadificación incompleta

  • Evaluar tipo histológico, edad, estudios por imágenes, marcadores tumorales y deseos de fertilidad de la paciente. Puede considerarse observación en casos de conservación de la fertilidad (2).

Enfermedad residual imagenológica con marcadores normales:

  • Considerar resección quirúrgica (2).

Enfermedad residual con persistencia de marcadores elevados:

  • Terapia sistémica con Platino/taxano/Isofosfamida (19).

TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES

· Tumores de la granulosa (70% del total),

· Sertoli-Leydig,

· Gonadoblastomas

· Tecomas (2,7).

Frecuencia:

· <7% de los tumores malignos del ovario (2,7),

Comportamiento

· Variante histológica más agresiva (2).

Edad de presentación

· Más de la mitad de los tumores estromales se presentan en mujeres mayores de 50 años, pero alrededor del 5% de los tumores estromales ocurren en las niñas.

Presentación Clínica,

· Clínicamente se presentan con sangrado uterino anormal, como expresión del estado hiperestrógénico porque muchos de estos tumores producen estrógenos. Estas hormonas pueden causar sangrado vaginal después de la menopausia. También pueden causar periodos menstruales y desarrollo de los senos en las niñas antes de la pubertad. Rara vez se manifiesta como un cuadro de hiperandrogenismo. Si se producen hormonas masculinas, los tumores pueden causar que se detengan los periodos menstruales. También pueden causar crecimiento del vello facial y del cuerpo. Si el tumor estromal comienza a sangrar, esto puede causar dolor abdominal repentino e intenso. Suelen diagnosticarse en estadios tempranos. y se asocian con buen pronóstico (2, 22).

Work up inicial

· Igual que en CEO, agregando como marcador tumoral inicial y de seguimiento a la Inhibina B, con una sensibilidad del 89% y especificidad del 100% (25).

Evolución y Pronóstico

· Se asocian con buen pronóstico (2, 22)

Rol de la Cirugía

· Igual que en CEO

Quimioterapia. (Ver Work up posterior a la cirugía)

Conservación de Fertilidad:

· Los criterios de conservación de la fertilidad son los mismos que en CEO (23).

Work Up post cirugía.

En pacientes con factores pronósticos de alto riesgo,

  • Quimioterapia basada en platino luego de la cirugía primaria.
  • No existe evidencia suficiente para la indicación de radioterapia adyuvante.

En enfermedad recurrente

  • Considerar citorreducción cuando sea posible;
  • Terapia de segunda línea (docetaxel, paclitaxel, paclitaxel/ifosfamida, paclitaxel/carboplatino, y hormonoterapia (24, 27).

CARCINOMAS DE CÉLULAS CLARAS

  • Se consideran tumores de alto grado, por lo tanto, la estadificación y manejo post operatorio coinciden con CEO (28).
  • Se desaconseja la conservación de la fertilidad aún en estadios tempranos.

TUMORES MUCIONOSIS

Edad de presentación

o Media 20-40 años.

Evolución y pronóstico

o Buen pronóstico con diagnóstico en estadios tempranos, sobrevida global a 5 años de 80-90% (29).

El Work up inicial es el de los tumores epiteliales

o Agregar marcador tumoral CEA

o Evaluación del tracto gastrointestinal. Puede ser difícil diferenciar entre un Tumor mucinoso y un tumor gastrointestinal metastásico. Esto requiera estudios anatomopatológicos específicos. PAX8 es común en mucinosos primarios, pero su ausencia no lo descarta (30) SATB2 es consistente con origen colónico. El adenocarcinoma colorrectal usualmente es positivo para CK20 y CEA(31,32,33)

Cirugía de estadificación como CEO

o La apendicectomía ante un tumor mucinoso sospecha o confirmado solo es necesaria si parece ser anormal (2).

Conservación de la fertilidad

· Evaluar. (Se puede considerar)

Criterios macro y microscópicos para diagnostico diferencial entre tumor mucinoso primitivo y metastático

 

TUMOR
PRIMITIVO

TUMOR METASTASICO

BILATERALIDAD

0%

75%

COMPROMISO MICROSCOPICO
DE LA SUPERFICIE

0%

79%

PATRÓN NODULAR

0%

42%

PATRÓN DE INVASIÓN
INFILTRATIVO

16%

91%

PATRÓN DE INVASION
EXPANSIVO

88%

18%

PEQUENAS GLANDULAS Y
TUBOS

12%

94%

CELULAS AISLADAS

8%

42%

CEL ANILLO SELLO

0%

27%

TAMANO >10 CM

88%

48%

AREAS BORDERLINE

76%

36%

QUISTES MICROSCOP <2MM

84%

40%

PAPILAS COMPLEJAS

60%

8%

DETRITUS LUMINALES
NECROTICOS

44%

14%

Panel inmunohistoquímico para diagnostico diferencial entre mucinoso primitivo y metastásico:

Marcadores

CA.
ENDOMETROIDE

CA.MUCINOSO

CA.COLON

CK7

+ difuso

+ difuso o focal

-

CK20

-

- + difuso o focal

+ difuso

CA125

+ difuso (membrana)

-

-

RH

+/-

+/-

-

CEA monoclonal

-

- + difuso o focal

+ difuso

B CATENINA

-+

-

+ difuso o focal

CDX2

-

- + difuso o focal

+ difuso

Carcinoma endometroide G1 y Carcinona Seroso de bajo Grado

Carcinomas serosos de bajo grado:

  • Corresponde a una entidad distinta de Carcinoma seroso de alto grado (ver cuadro Estudios moleculares en carcinomas serosos de alto y bajo grado) .
  • Representa solo el 10% de los carcinomas serosos.
  • Se caracterizan por la presencia de células uniformes con leve a moderada atipia nuclear y menos de 12 mitosis por 10 campos de alto poder.
  • Microscopía: son semejantes al tumor seroso borderline con áreas más sólidas, a veces áreas
    de microcalcificaciones. Se caracterizan por proliferación epitelial en forma de nidos pequeños
    con formación masiva de cuerpos de psammoma (>75%) y caracteres citológicos de bajo grado (grado nuclear 1-GN1-).
  • Microscopía: se diferencia del tumor seroso borderline por la invasión destructiva del estroma. La
    clasificación de los implantes no se usa para los carcinomas serosos de bajo grado.
    Relación de los carcinomas seroso de bajo grado con los tumores seroso borderline: se cree que los carcinomas serosos de bajo grado provienen de tumores serosos borderline ya que estos son
    observados en el mismo tumor y en las recidivas.

Tumor endometrioide maligno G1

  • Se presentan con mayor frecuencia en Estadio I (50%). Se postula que estos tumores malignos presentarían una progresión desde endometriosis, pasando por la endometriosis atípica, los tumores borderline, llegando a los carcinomas, a través de una mutación temprana del gen KRAS.
  • El carcinoma endometrioide suele acompañarse de componente adenofibromatoso o endometriosis. Remeda al carcinoma endometrial usual. La presencia de diferenciación escamosa apoya el diagnóstico.
  • Las alteraciones genéticas encontradas en estos tumores son: genes supresores de tumores (PTEN, p53), genes que reparan el ADN (MSH2, MSH6, MLH1, MLH3) y oncogenes (K-RAS, CTNNB1/β-catenina).

Work up post cirugía de estadificación y diagnóstico

Estadio IA-IB

· Observación

Estadio IC

· Observación (en pacientes correctamente estadificadas) o

· Terapia sistémica Paclitaxel175/Carboplatino

Estadio II-IV

Quimioterapia

· Paclitaxel175/Carboplatino,

· Paclitaxel/Carboplatino/bevacizumab + mantenimiento con bavacizumab, (ICON 7 & GOG 218)

O Hormonoterapia

· Inhibidores de la aromatasa, (anastrazol, letrozol, exemestane)

· Acetato de Leuprolide

· TMX

Seguimiento

· Similar COE

Estudios moleculares en carcinomas serosos de alto y bajo grado

 

SEROSO DE BAJO GRADO

SEROSO DE ALTO GRADO

ANORMALIDADES MOLECULARES

Mutación de BRAF – KRAS

P53 o BRCA 1 y 2

INDICE PROLIFERACION

Bajo

Alto

INDICE APOPTOTICO

Bajo

Alto

ADN

Diploide

Aneuploide