Manejo del Cáncer De Ovario, Trompas de Falopio y Peritoneal Primario en Estadios Avanzados (III y IV)
Federico L. Bianchi, Maria Jose Codoni.
Introducción
La mayoría de los cánceres de ovario (95%), son derivados de las células epiteliales dentro de los que se incluyen tumores serosos de alto grado, serosos de bajo grado, endometroides, células claras y mucinosos, el resto de los otros tumores son derivados de los cordones sexuales y germinales. (1)
El carcinoma seroso de alto grado, el subtipo histológico más común de carcinoma epitelial (75%), se considera estrechamente relacionado con el carcinoma seroso peritoneal y de las trompas de Falopio, según las similitudes en la histología, comportamiento clínico y tratamiento, a pesar de presentar pronósticos diferentes (2-3).
La forma de presentación mas frecuente del cáncer de ovario es en estadios avanzados III-IV (75-82%), debido esto a la falta de métodos de screening eficientes hasta el momento y por su sintomatología inespecífica. La mayoría de las pacientes al momento del diagnóstico tienen enfermedad metastásica (58%), diseminación ganglionar (21%), diseminación localizada (16%) o no están estadificadas (5%).
Clínica
La presentación clínica puede ser aguda, subaguda o incidental durante examen físico, estudio de imágenes o cirugía. (4-11).
La forma de presentación, si bien determina la celeridad de la resolución diagnóstica y terapéutica, no debe pasar por alto los estudios necesarios para su correcto abordaje.
Presentación aguda
Generalmente se asocia a ascitis, derrame pleural, obstrucción intestinal, tromboembolismo venosos.
Presentación subaguda
Asociada generalmente a dolor pelviano o abdominal, síntomas gastrointestinales que no suelen estar en relación con el estadio tumoral. Estos síntomas son distensión abdominal, aumento de frecuencia miccional, nauseas, vómitos, saciedad precoz, dolor y pueden estar asociados a ascitis, metástasis intestinales o compromiso del epiplón mayor. Hay que recalcar que estos síntomas no son específicos de cáncer de ovario y suelen estar asociados a otras enfermedades. Otros síntomas que pueden estar presentes son sangrado vaginal y menos frecuentemente adenopatías palpables predominantemente inguinales, sangrado rectal y síndromes paraneoplásicos (10)
Hallazgo Incidental
En ocasiones se identifican masas anexiales sospechosas durante un estudio por imágenes, o bien como hallazgo intraquirúgico durante una cirugía indicada por otra patología.
Cuando una paciente es evaluada clínicamente y presenta alta sospecha de cáncer de ovario, debe ser derivada a un ginecólogo oncólogo para su correcta valoración.
Diagnóstico
Durante la evaluación inicial se debe realizar un examen físico completo. El examen ginecológico debe incluir el tacto vaginal bimanual, a fin de poder categorizar una masa anexial y determinar su movilidad, compromiso de fondos de sacos vaginales y relación con los órganos adyacentes. Se debe realizar tacto recto-vaginal, para determinar si existe afectación del recto, mucosa rectal y evaluar su movilidad.
Con respecto a los estudios por imágenes, luego de la realización de ecografía transvaginal que informe la presencia de imágenes sugestivas de malignidad, se deben solicitar estudios de alta complejidad a fin de caracterizar la imagen ovárica y evaluar la presencia de enfermedad metastásica tanto abdominal como extra abdominal. Se deben solicitar: Tomografía de tórax con contraste EV, Tomografía de abdomen y pelvis con contraste oral y endovenoso, resonancia magnética nuclear con gadolinio y técnica de difusión o la combinación de ambas y eventualmente un PET-TC. (12-13)
Los marcadores tumorales son fundamentales ante la sospecha de cáncer de ovario dentro de los cuales el CA 125 se encuentra aumentado en el 80% de los estadios avanzados. Otros marcadores a solicitar son el CA 19-9, CEA, Human epididymis protein 4 (HE4). El CA 125 es un marcador inespecífico, ya que existen múltiples patologías benignas que pueden aumentarlo. Sin embargo, cobra importancia sobre todo cuando supera ciertos valores y en el contexto de una masa anexial sospechosa. En la paciente ya diagnosticada con cáncer de ovario se utiliza principalmente para el seguimiento post-tratamiento y ante la sospecha de recaídas.
El diagnostico definitivo de cáncer de ovario será confirmado con el estudio anatomopatológico.
Criterios para derivar la paciente a un ginecólogo oncólogo
Las pacientes en las que existe una alta sospecha de cáncer de ovario (nivel elevado de CA 125 con una masa anexial compleja, hallazgos que sugieren cáncer de ovario metastásico) deben ser remitidos a un Ginecólogo Oncólogo. Existe evidencia que sugiere que el tratamiento y la supervivencia mejora cuando se realiza una correcta estadificación y cirugía de citorreducción.
Estadificación del cáncer de ovario
La estadificación del cáncer de ovario se basa principalmente en los hallazgos de la exploración quirúrgica. Convencionalmente, la cirugía de estadificación consta de la realización de una laparotomía mediana, con incisión xifopubiana a fin de obtener la máxima exploración del abdomen en su totalidad y así poder evaluar la extensión de la enfermedad y la posibilidad o no de su resecabilidad.(17)
Si bien es difícil preoperatoriamente definir que paciente es candidata a cirugía, en la actualidad el abordaje laparoscópico (ante la falta de entrenamiento se debe realizar por laparotomía) es una de las herramientas que mas ayudan a predecir la posibilidad de resección de la enfermedad. Varios scores han sido descriptos, siendo el Score de Fagotti (figura 1) el mas aceptado actualmente, el cual por medio de laparoscopía evalúa distintas áreas del abdomen y le atribuye un puntaje de 0-2. Si la suma de las áreas evaluadas es igual o superior a 8 estas pacientes deben realizar quimioterapia neoadyuvante ya que la probabilidad de citorreducción completa es 0, y posterior cirugía del intervalo, mientras que si es inferior a 8 se debe realizar intento citorreductivo primario. Si bien este Score es plausible de ser aplicado, la carcinomatosis o infiltración del intestino delgado y de raíz de mesenterio son criterios absolutos de irresecabilidad.
Este Score debe aplicarse siempre que en estudios de evaluación prequirúrgicos no se evidencia enfermedad extraabdominal. Ante la presencia de enfermedad extraabdominal y la posibilidad de realizar punción debe ser efectuada a modo de diagnosticar estadio IV de enfermedad y comenzar con neoadyuvancia. (18)
En pacientes que presenten derrame pleural, previo a una laparoscopía diagnóstica o en el mismo acto operatorio es recomendable realizar toracoscopía a modo de evidenciar enfermedad diseminada pleural. En este caso la paciente debe realizar cirugía del intervalo. En caso de presentar líquido pleural positivo sin evidencia de enfermedad macroscópica, la evidencia es discutida si realizar intento de citorreducción primaria o cirugía del intervalo.
Figura 1: Score de Fagotti
Area afectada |
Ausencia |
Presencia |
Carcinomatosis peritoneal |
0 |
2 |
Compromiso diafragmatico |
0 |
2 |
Compromiso mesenterico |
0 |
2 |
Compromiso de epiplon |
0 |
2 |
Carcinomatosis intestino delgado |
0 |
2 |
Metastasis hepatica |
0 |
2 |
Infiltracion estomago |
0 |
2 |
Concepto de Citorreducción
El término de citorreducción se entiende como el esfuerzo quirúrgico máximo, que tiene como objetivo remover la enfermedad macroscópicamente visible ya que de esto depende las distintas opciones terapeúticas y por ende el pronóstico, tratamiento y supervivencia.
La cirugía de citorreducción puede ser completa, óptima y subóptima
- Citorreducción completa: ausencia de enfermedad macroscópicamente visible luego del acto quirúrgico (sin residuo tumoral).
- Citorreducción óptima: residuo tumoral menor a un centímetro.
- Citorreducción subóptima: residuo tumoral mayor a un centímetro.
El concepto de citorreducción es definido siempre que medie esfuerzo quirúrgico. Esto significa que si realizamos una laparoscopía diagnóstica y sólo tomamos biopsia abdominal, este acto no debe ser confundido con citorreducción subóptima.
Por otro lado, y de acuerdo con el momento en que se realice la cirugía de citorreducción podemos definir distintos conceptos:
- Citorreducción primaria: cuando la cirugía se realiza en el primer intento quirúrgico y luego es seguida de 6 ciclos quimioterapia.
- Cirugía del intervalo: cuando durante la cirugía primaria se comprueba enfermedad irresecable y luego de la confirmación histopatológica de cáncer de ovario se decide la realización de quimioterapia por 3 o 4 ciclos. Posteriormente se evalúa respuesta mediante imágenes y marcadores tumorales, en caso de constatarse respuesta, se realiza cirugía con esfuerzo citorreductivo, completando el tratamiento luego de la misma con tres ciclos de quimioterapia basada en platinos y taxanos.
- Cirugía post Neoadyuvancia (luego de 6 ciclos): debe diferenciarse de la cirugía del intervalo. En esta instancia, se propone la cirugía de citorreducción luego de completado el tratamiento quimioterápico de inicio.
- Citorreducción secundaria: es la cirugía de la recaída. Se realiza en pacientes seleccionadas, teniendo en cuenta principalmente el sitio de recaída y el momento con respecto a la finalización del tratamiento adyuvante.
- Rol de linfadenectomía en cáncer de ovario avanzado
El uso de linfadenectomía sistemática es un área de controversia. Para las pacientes con presunta etapa temprana, un ensayo aleatorizado mostró que la linfadenectomía aórtica y pelviana sistemática con enfermedad pelviana (estadios I-II) mejoró la detección de ganglios metastásicos en comparación con el muestreo de ganglios (ganglios positivos encontrados en el 9 frente al 22%; P = 0,007), pero no se asoció con una mejor sobrevida libre de progresión (SLP) o sobrevida global (SG). El tiempo quirúrgico y la proporción de pacientes que requirieron transfusiones de sangre fue significativamente mayor para las sometidos a linfadenectomía sistemática. Sin embargo, los metaanálisis que incluyeron estudios retrospectivos u observacionales han informado que la linfadenectomía sistemática mejora la SG en pacientes con enfermedad en estadio temprano, aunque no mejora la SLP(19). De manera similar a este ensayo controlado aleatorio, otros estudios prospectivos que utilizan linfadenectomía sistemática han encontrado que entre el 3% y el 14% de las pacientes tenían ganglios linfáticos positivos.
En pacientes con cáncer de ovario avanzado, algunos estudios prospectivos iniciales sugirieron que la linfadenectomía sistemática mejoraba la supervivencia. Un ensayo aleatorizado internacional en pacientes con cáncer de ovario epitelial en estadio IIIB-IV (citorreducción óptima) encontró que la linfadenectomía sistemática mejoró la SLP en comparación con la resección de ganglios voluminosos solamente, aunque la SG no mejoró, los tiempos de operación fueron más largos y más pacientes requirieron transfusiones de sangre. Un estudio aleatorizado de pacientes con enfermedad en estadio IA-IV sometidas a cirugía de second look encontró que, aunque la linfadenectomía sistemática aumentó la detección de una metástasis ganglionar en comparación con la resección de ganglios voluminosos solamente (ganglios positivos encontrados en 24% frente a 13%; p = 0,02) esto no se tradujo en una mejora de la SLP o la SG en toda la población o en subpoblaciones según el estadio o la extensión de la resección. Como en otros estudios, la linfadenectomía sistemática se asoció con tiempos quirúrgicos más prolongados, más pérdida de sangre y transfusiones y estadías hospitalarias más prolongadas. Más recientemente, un gran ensayo aleatorizado (LION)(20) encontró que en pacientes con cáncer de ovario en estadio IIB-IV que tenían resección macroscópicamente completa y ganglios normales tanto antes como durante la cirugía, la linfadenectomía no mejoró la SLP ni la SG y se asoció con mayores tasas de complicaciones posoperatorias graves y mortalidad dentro de los 60 días posteriores a la cirugía. Sin embargo, los metaanálisis que incluyeron datos de estudios retrospectivos y observacionales han encontrado que la linfadenectomía sistemática mejora la SG en pacientes con enfermedad avanzada, aunque la SLP no mejora. Sin embargo, los metaanálisis que incluyeron datos de estudios retrospectivos y observacionales han encontrado que la linfadenectomía sistemática mejora la SG en pacientes con enfermedad avanzada, aunque la SLP no mejora.
Se recomienda la disección de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos en pacientes con enfermedad confinada a los ovarios afectados o la pelvis, y para aquellos con enfermedad más extensa que tienen nódulos tumorales fuera de la pelvis de 2 cm o menos (presunto estadio IIIB)(21) Para aquellos con enfermedad más extensa fuera de la pelvis (> 2 cm), los ganglios sospechosos y/o agrandados deben resecarse, si es posible. La disección sistemática de los ganglios linfáticos y la resección de los ganglios clínicamente negativos no es necesaria para estos pacientes porque los resultados no cambiarán la estadificación y el procedimiento no parece afectar la SG, según los resultados de los ensayos aleatorizados.
Se recomienda la resección extensa de las metástasis del abdomen superior como parte de la citorreducción para los pacientes que pueden tolerar esta cirugía, ya que se asocia con una mejor SLP y SG.
Citorreducción primaria vs cirugía del intervalo
Varios estudios han demostrado la ventaja en términos de sobrevida global y sobrevida libre de progresión brindada por la cirugía de citorreducción primaria seguida de quimioterapia basada en platino y taxanos con respecto a las demás modalidades. Actualmente los datos disponibles sugieren que para pacientes seleccionadas con cáncer de ovario en estadios avanzados (III o IV), la quimioterapia neoadyuvante y citorreducción del intervalo, seguida de quimioterapia adyuvante son similares al tratamiento estándar (citorreducción primaria y la quimioterapia adyuvante), con respecto a la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de progresión (SLP), y se asocian con una menor morbilidad y mortalidad perioperatoria (22-23)
La quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía del intervalo debe considerarse para pacientes con enfermedad en estadio avanzado que no son buenas candidatas para cirugía primaria, debido a edad avanzada, fragilidad, mal estado funcional, comorbilidades o enfermedad que no se puede citorreducir de manera óptima. El beneficio anticipado sería permitir una mejoría médica y/o una respuesta clínica que aumentara la posibilidad de una citorreducción óptima en el intervalo.
Varios ensayos prospectivos aleatorizados han comparado el enfoque neoadyuvante (con cirugía del intervalo y quimioterapia posoperatoria) versus tratamiento convencional (cirugía primaria más quimioterapia posoperatoria). Estos ensayos se centraron en pacientes con cáncer de ovario en estadio IIIC-IV que se consideraron poco probables de resección completa. Los regímenes neoadyuvantes probados en estos ensayos consistieron en 3-4 ciclos de quimioterapia inicial, seguidos de cirugía del intervalo con el objetivo de máxima citorreducción, seguido de 3-4 ciclos de quimioterapia posoperatoria. Varios de estos ensayos EORTC 55971 (486), SCORPION (663), JCOG0602 (485)(24-38) permitieron cirugía del intervalo en el brazo neoadyuvante sólo para pacientes que experimentaron respuesta o enfermedad estable después de la neoadyuvancia. Los brazos de control en estos ensayos consistieron en cirugía primaria (con el objetivo de máxima citorreducción) seguido de quimioterapia posoperatoria hasta un total de 6 a 8 ciclos. Aunque hubo cierta variabilidad entre estos ensayos, los resultados en general demostraron que los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante habían mejorado los resultados quirúrgicos (menor tiempo operatorio, menos pérdida de sangre, menos complicaciones quirúrgicas de alto grado o efectos adversos relacionados con la cirugía, estancia hospitalaria más corta). Se necesitan cirugías menos extensas y complicadas para lograr una citorreducción óptima y un menor riesgo de muerte posoperatoria.
La mayoría de estos ensayos encontraron que la neoadyuvancia aumentó la probabilidad de lograr una citorreducción óptima y/o completa. Aunque este enfoque se asoció con mejores resultados quirúrgicos y menos enfermedad residual después de la cirugía, los ensayos que informaron SLP y SG no encontraron diferencias significativas en comparación con la cirugía de citorreducción primaria convencional. Para algunos de estos ensayos, se realizaron análisis post hoc para determinar si hay algún subgrupo de pacientes para quienes la Neoadyuvancia puede mejorar la SSP o la SG(30)
Aunque los análisis del ensayo CHORUS(26) no identificaron ningún subgrupo con diferencias dependientes del tratamiento en la SLP o la SG, los análisis del EORTC 55971 y los análisis agrupados de las poblaciones por protocolo del EORTC 559 y CHORUS mostraron que la neoadyuvancia (con cirugía del intervalo y quimioterapia adyuvante) puede mejorar la SLP y/o SG en pacientes con enfermedad más extensa, pero el tratamiento convencional (cirugía primaria y quimioterapia posoperatoria) se asoció con una mejor SLP y/o SG en pacientes con enfermedad menos extensa.
Es importante destacar que para algunos de estos ensayos, la mediana de SLP y SG para ambos brazos de tratamiento fueron inferiores a las informadas en estudios aleatorizados de pacientes sometidos a cirugía primaria seguida de quimioterapia intravenosa posoperatoria para la enfermedad avanzada (media de SG ~ 50 meses en Estados Unidos).(31) Aunque la mediana de SG en el ensayo internacional es 20 meses más baja que la informada en los ensayos que utilizan la secuencia habitual de intervenciones terapéuticas (cirugía primaria seguida de quimioterapia), esta diferencia puede haber sido el resultado de la selección de pacientes de mayor riesgo en los ensayos con quimioterapia neoadyuvante (que no incluyeron pacientes con estadio IIIB o estadios anteriores)
Selección de pacientes para Neoadyuvancia
Con base en los resultados de los ensayos aleatorizados, se recomienda considerar la terapia neodyuvante para pacientes con enfermedad voluminosa que es poco probable que sean citorreducidas de manera óptima mediante cirugía inicial (32-41). Se considera que la evidencia actual es insuficiente para justificar la neoadyuvancia como una opción para las pacientes que, mediante la evaluación de un ginecólogo oncólogo, tienen probabilidades de ser sometidos a una citorreducción óptima mediante una cirugía de flujo ascendente. Al seleccionar pacientes para neoadyuvancia con cirugía del intervalo, se debe considerar el tipo histológico del tumor primario y la respuesta potencial a la quimioterapia primaria. La terapia neoadyuvante no es apropiada para pacientes con tipos de cáncer no epitelial (tumores del estroma del cordón sexual o de células germinales).(32-35) Tampoco es apropiada para pacientes con enfermedad aparentemente confinada al ovario. Se puede considerar para pacientes que son malas candidatas quirúrgicas, como aquellas con un performance bajo, con la esperanza de que la reducción de la carga tumoral pueda mejorar su condición y, por lo tanto, reducir el riesgo perioperatorio.
Al menos uno de los ensayos aleatorizados (Liu 2017) mostró que entre las pacientes ancianas con enfermedad en estadio III/ V, la neoadyuvancia mejoró la tasa de citorreducción exitosa y otros resultados quirúrgicos (tiempo operatorio reducido y pérdida de sangre) aunque similar a otros ensayos aleatorizados. No se observaron mejoras en la SLP o la SG.
Citorreduccion Secundaria
La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario experimentan una recurrencia de la enfermedad(60). El patrón varía desde enfermedad ganglionar aislada hasta enfermedad peritoneal aislada y carcinomatosis. Los sitios de recidiva extraabdominales son poco frecuentes. La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario recidivante se tratan con quimioterapia sola. El tratamiento quirúrgico está reservado para un grupo selecto de pacientes.
La cirugía para el cáncer de ovario recurrente, cirugía de citorreducción secundaria (rara vez terciaria o cuaternaria), puede incluir resección parcial del hígado, esplenectomía o cirugía para la obstrucción intestinal. El objetivo es prolongar la supervivencia mediante la resección de toda la enfermedad y la posibilidad de paliar síntomas. En general, los candidatos para la citorreducción secundaria son pacientes con sitios limitados de recurrencia y enfermedad sensible al platino, que se define como una recurrencia más allá de los seis meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante a base de platino. Los pacientes con una recurrencia temprana (enfermedad resistente al platino) a menudo tienen una respuesta disminuida a la quimioterapia adicional, por lo tanto, no son candidatas ideales para la citorreducción secundaria. Varios estudios han apoyado la capacidad de lograr una citorreducción secundaria completa como un factor pronóstico clave para la supervivencia (61,75). Sin embargo, la predicción preoperatoria de si será posible una citorreducción secundaria completa sigue siendo un desafío.
Los modelos de riesgo se aplican a menudo para determinar qué pacientes son candidatos para la citorreducción quirúrgica secundaria. También se utilizan otros factores, como los hallazgos de imagen y la laparoscopía, para determinar si los sitios de recidiva son limitados y potencialmente resecables. Los hallazgos en el momento de la cirugía generalmente se correlacionan con los hallazgos de las imágenes. Si existe preocupación clínica por una enfermedad recurrente (síntomas referidos por la paciente o elevación del CA 125), deben obtenerse estudios de imágenes, como tomografía de tórax, abdomen y pelvis o resonancia magnética para evaluar la presencia y los sitios de enfermedad recurrente. El PET-TC puede ser muy útil antes de la cirugía para descartar una enfermedad que puede ser irresecable, como los ganglios mediastínicos.
La laparoscopía diagnóstica puede ser útil para distinguir a las pacientes a las que se les puede realizar una citorreducción óptima en la cirugía secundaria, pero los datos son limitados(72-73). Esto sigue el paradigma aplicado en la enfermedad primaria para evaluar la viabilidad de una resección exitosa de la enfermedad. Se han desarrollado modelos de pronóstico para predecir la probabilidad de una cirugía citorreductora secundaria completa en pacientes con cáncer de ovario recurrente.
Un estudio desarrolló un modelo basado en datos individuales de 1075 pacientes con cáncer de ovario recurrente de siete centros internacionales (74). La citorreducción secundaria completa se logró en el 53% de los pacientes con una puntuación baja y en el 20% de los pacientes con una puntuación alta para las siguientes variables: Estadio (FIGO) en el diagnóstico inicial (I/II versus III/IV), enfermedad residual después de la citorreducción primaria (ausente versus presente), intervalo libre de progresión (≥16 versus <16 meses), estado funcional, CA 125 sérico en la recurrencia (≤105 versus > 105) y ascitis en la recurrencia (ausente versus presente) . En la validación externa, la sensibilidad y la especificidad fueron 83,3 y 57,6%, respectivamente.
El ensayo DESKTOP OVAR evaluó una puntuación (AGO) para predecir la resección macroscópica completa en la cirugía citorreductora secundaria. Una puntuación AGO positiva se caracterizó por un estado funcional ECOG de 0, ascitis <500 ml y resección completa en la cirugía inicial (75, 89-92).
El ensayo DESKTOP II aplicó la puntuación AGO para evaluar prospectivamente a las pacientes con enfermedad recurrente (después de un intervalo sin platino de > 6 meses) para una cirugía de citorreduccion secundaria (76). La resección macroscópica completa se logró en el 76% de los pacientes con una puntuación AGO positiva. Paralelamente a los ensayos AGO DESKTOP, un estudio que comparó los criterios del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (intervalo libre de enfermedad, sitios únicos o múltiples de recidiva versus carcinomatosis) para predecir la resección macroscópica completa con el modelo AGO informó la resección macroscópica completa fue del 86% para ambos(77-78). Sin embargo, los criterios de MSKCC hicieron que una mayor proporción de pacientes fueran elegibles para cirugía citorreductora secundaria (98% frente a 46%).
- Cirugía de citorreducción terciaria: después de la cirugía citorreductora secundaria, hay pocos datos disponibles sobre el papel de la cirugía citorreductora adicional para el cáncer de ovario recurrente (80-83). El beneficio de supervivencia parece estar limitado a los pacientes en los que el procedimiento no produce enfermedad residual. En la serie más grande, un estudio multicéntrico retrospectivo de 406 pacientes, la mediana de SG en pacientes sin enfermedad residual macroscópica versus alguna enfermedad residual tras la citorreducción terciaria fue de 49 y 12 meses, respectivamente (82). Los factores independientes que predicen una citorreducción completa en estos pacientes incluyen una extensión limitada de la enfermedad (en particular, un solo sitio de la enfermedad), la ausencia de carcinomatosis y la ausencia de afectación tumoral extrapélvica (83-85).
Más allá de la citorreducción terciaria, los datos son aún más limitados(84). En la serie más grande, que incluyó a 49 pacientes, la supervivencia global media de las pacientes sin tumor residual frente a ningún tumor después de la citorreducción cuaternaria fue de 43,0 y 13,4 meses, respectivamente (84). La diseminación tumoral multifocal fue predictiva de resección tumoral incompleta, mayor morbilidad operatoria y menor supervivencia en el análisis multivariado, mientras que la quimioterapia sistémica posoperatoria mejoró la supervivencia general.
- Resultados de la cirugía de citorreducción secundaria
Los estudios observacionales han encontrado que la citorreducción completa se asocia con una SG más prolongada en comparación con cualquier enfermedad residual visible, pero estos estudios probablemente estén limitados por el sesgo de selección (61,84-87). En una revisión sistemática de 2013 de nueve estudios (siete retrospectivos) que incluyeron 1194 pacientes con cáncer de ovario recurrente, la citorreducción completa se asoció con un aumento de más de tres veces en la SG en comparación con dejar cualquier enfermedad residual macroscópica (cociente de riesgo [HR] 3,59 , IC del 95%: 2,45-5,24) (85). La mayoría de las pacientes también recibieron quimioterapia adyuvante. No está tan claro si la citorreducción secundaria (o terciaria) es más eficaz que la quimioterapia. En un estudio poblacional que utilizó datos del SEER de 1635 pacientes con cáncer de ovario recurrente, la mediana de SG de las pacientes tratadas con cirugía más quimioterapia, quimioterapia sola y cuidados paliativos fue de 5,4; 4,1 y 2,2 años, respectivamente (86). En un estudio de cohorte retrospectivo más contemporáneo de pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible al platino tratados en seis centros oncológicos designados por el Instituto Nacional del Cáncer, la mediana de SG mejoró en las pacientes que se sometieron a citorreducción quirúrgica secundaria en comparación con las pacientes que recibieron quimioterapia sola (54 versus 33 meses)(87). Sin embargo, los pacientes que recibieron citorreducción quirúrgica secundaria tenían más probabilidades de ser más jóvenes, tener un estadio más temprano de la enfermedad y tener intervalos libres de enfermedad más prolongados en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia. En el análisis de subgrupos, el beneficio de supervivencia se observó en pacientes sin evidencia de enfermedad después de la citorreducción secundaria, así como en aquellos con <1 cm de enfermedad residual, pero no en pacientes con ≥ 1 cm de enfermedad residual en la citorreducción secundaria.
Los datos de los ensayos aleatorios son limitados y contradictorios. Tres ensayos de fase III que investigan el papel de la cirugía citorreductora en pacientes con cáncer de ovario recidivante han informado resultados: En Alemania, la sociedad alemana de oncología ginecológica (AGO), el ensayo (DESKTOP III)(89) está evaluando pacientes con cáncer de ovario primario o de ovario sensible al platino recurrente que tuvieron un intervalo libre de progresión de al menos seis meses y tienen un puntuación AGO positiva (88). El ensayo tiene como objetivo evaluar si la cirugía citorreductora secundaria y la quimioterapia a base de platino en esta población mejoran la supervivencia en comparación con la quimioterapia a base de platino sola. Los datos de SG se presentaron en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2020 (89). La SG fue mayor para los pacientes que se sometieron a resección quirúrgica completa más quimioterapia en comparación con las pacientes tratados con quimioterapia sola (mediana 61 versus 46 meses, HR 0,57, IC del 95%: 0,43 a 0,76); las pacientes que se sometieron a cirugía que tuvieron resección quirúrgica incompleta tuvieron las tasas de SG más bajas (mediana de 29 meses; HR 0,4; IC del 95%: 0,28 a 0,59). La tasa de mortalidad a 60 días fue del 0,5% para las pacientes tratadas con quimioterapia sola; ningún paciente tratado con cirugía secundaria murió dentro de este período de tiempo. Se realizaron relaparotomías en el 3,7% de los pacientes quirúrgicos. De manera similar, en China, el ensayo SOC-1(90) del Grupo de Oncología Ginecológica de Shanghai asignó al azar a 357 pacientes con cáncer de ovario epitelial recidivante sensible al platino que tenían un intervalo libre de platino de al menos seis meses y enfermedad potencialmente resecable (según lo predicho por la puntuación iMODEL y el PET-CT) a citorreducción secundaria seguida de quimioterapia o quimioterapia sola. El 92% de las pacientes recibieron la terapia planificada (90). La mediana de supervivencia libre de progresión fue mayor para las pacientes que se sometieron a cirugía y quimioterapia (17,4 meses) en comparación con las pacientes que recibieron quimioterapia sola (11,9 meses; HR 0,58, IC del 95%: 0,45 a 0,74) durante el período de seguimiento de 36 meses (mediana). En el análisis intermedio, la mediana de SG para las pacientes sometidas a cirugía y quimioterapia versus quimioterapia sola fue de 58 y 54 meses, respectivamente (HR 0,82; IC del 95%: 0,57-1,19). Los datos de supervivencia a largo plazo eran inmaduros en el análisis intermedio.
En Estados Unidos, el ensayo del Gynecologic Oncology Group (GOG) 213 asignó al azar a 485 pacientes con cáncer de ovario o peritoneal primario recurrente sensible al platino que tuvieron una respuesta completa a la quimioterapia de primera línea, un intervalo sin tratamiento de más de seis meses y enfermedad resecable determinada por el investigador a citorreducción quirúrgica secundaria seguida de quimioterapia a base de platino o quimioterapia a base de platino solo (carboplatino y paclitaxel con o sin bevacizumab o carboplatino y gemcitabina con o sin bevacizumab) (91). Se logró una resección macroscópica completa en dos tercios de los pacientes que se sometieron a cirugía, una tasa comparable a la del estudio DESKTOP III. La mayoría de los pacientes tuvieron un intervalo sin platino >12 meses y la mediana del intervalo sin platino fue de 20,4 meses. A los 48 meses de seguimiento medio, el RR de muerte fue similar para ambos grupos (RR de cirugía versus sin cirugía 1,29; IC del 95%: 0,97-1,72), que correspondió a una mediana de supervivencia global después de la cirugía versus quimioterapia de 50,6 y 64,7 meses respectivamente. El HR para la progresión de la enfermedad o la muerte también fue similar (cirugía versus ninguna cirugía HR 0,82; IC del 95%: 0,66-1,01), con una mediana de supervivencia libre de progresión después de la cirugía frente a la quimioterapia de 18,9 y 16,2 meses, respectivamente. Además, el 9% de los pacientes del grupo quirúrgico experimentaron morbilidad quirúrgica y un paciente murió por complicaciones posoperatorias. Aunque la calidad de vida informada por los pacientes disminuyó después de la operación, no difirió significativamente entre los grupos después de la recuperación.
Los resultados discordantes de DESKTOP III y SOC-1en comparación con GOG 213 deben evaluarse más a fondo, y los datos finales sobre la SG en DESKTOP III y SOC-1 son esenciales ya que solo se han informado datos de análisis intermedios. El efecto favorable sobre la sobrevida libre de progresión es un mal sustituto, ya que la citorreducción secundaria elimina la enfermedad que se controlaría. Una diferencia importante entre los ensayos es la diferencia sustancial en el uso de bevacizumab (84% en GOG 213, aproximadamente 20% en DESKTOP III y <10% en SOC-1). Otra diferencia son los criterios de selección de pacientes, que fueron más estrictos en DESKTOP III y SOC-1 que en GOG 213. La puntuación AGO positiva utilizada en DESKTOP III requirió una resección macroscópica completa en la cirugía primaria; SOC-1 predijo la viabilidad de la resección completa con puntuación e imágenes computarizadas. Por el contrario, GOG 213 requirió una respuesta completa a la terapia de platino-taxanos de primera línea y un intervalo libre de platino de más de seis meses.
Mientras se esperan los resultados finales de DESKTOP III y SOC-1, se continúa reservando la citorreducción secundaria para pacientes con cáncer de ovario que recidivó al menos seis meses después de la quimioterapia basada en platino y que tiene un número limitado de sitios involucrados.
Quimioterapia de primera línea
La citorreducción quirúrgica primaria seguida de quimioterapia sistémica es el tratamiento inicial preferido para las mujeres con cáncer de ovario en estadio III o IV. Si bien no hay datos de alta calidad para informar el momento óptimo para el inicio de la quimioterapia, los datos limitados sugieren que un retraso de más de aproximadamente un mes en el inicio de la quimioterapia puede estar asociado con un peor resultado (93-95). Sin embargo, no está claro si es el retraso en sí mismo o los factores clínicos que con frecuencia se asocian con el retraso (como comorbilidades, complicaciones quirúrgicas, desnutrición, etc) son los responsables del peor resultado.
El enfoque estándar para el tratamiento de las mujeres que requieren quimioterapia de primera línea es usar un agente de platino asociado a un taxano. Para las pacientes con citorreducción óptima (<1 cm de enfermedad residual), hay dos opciones: quimioterapia intravenosa (IV) sola o una combinación de quimioterapia IV e intraperitoneal (IP) (terapia IV/IP). Las pacientes con citorreducción subóptima (≥1 centímetro de enfermedad residual) no son candidatas para la terapia IP debido a la penetración limitada de las drogas en tumores más voluminosos, por tanto, deben recibir tratamiento intravenoso.
La importancia de las sales de platino y los taxanos se destacó en un metaanálisis de tratamientos múltiples de 2006 que incluyó 60 ensayos en mujeres (n=15.609) con cáncer de ovario, que mostró que una combinación de platino-taxano mejoró la supervivencia en comparación con monoterapia con platino (índice de riesgo [HR] para la mortalidad 1,16 a favor de la combinación, IC del 95%: 0,86-1,58) o la combinación de platino más otra droga (no taxano) (HR para la mortalidad 1,28 a favor del platino más taxano, IC del 95%: 1,07-1,53)
Para pacientes con una mutación conocidas en genes de susceptibilidad al BRCA1 o BRCA2 que han respondido a la quimioterapia basada en platino (respuesta completa o parcial), actualmente se sugiriere olaparib de mantenimiento. Además, las guías de expertos sugieren pruebas tumorales para mutaciones somáticas de BRCA, ya que los pacientes con estos tumores también pueden obtener un mayor beneficio de ciertas terapias (por ejemplo, Inhibidores de la poli [ADP-ribosa] polimerasa [PARP]) (97).
A las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario de células claras, endometrioide o mucinoso se les debe ofrecer una prueba de tumores somáticos para detectar deficiencias en las proteínas del mismatch repair (MMR) (97), ya que estas pacientes pueden ser candidatas adecuadas para la inhibición del punto de control inmunitario, en caso de enfermedad refractaria.
- Adyuvancia tras la citorreducción óptima
Para la mayoría de las pacientes con citorreducción óptima (sin enfermedad residual o con menos de 1 cm de enfermedad residual) que no han recibido tratamiento neoadyuvante, la terapia IV/IP es la opción adecuada, según los datos de múltiples ensayos aleatorizados y los metaanálisis posteriores que respaldan la superioridad sobre el tratamiento intravenoso (98-99). Sin embargo, el Gynecologic Oncology Group (GOG) 252 encontró que, cuando se administra bevacizumab de forma concomitante, no hay ventaja en la supervivencia de la terapia IV/IP con carboplatino IP o cisplatino IP en comparación con la quimioterapia IV sola. Por lo tanto, para las mujeres que reciben bevacizumab más bevacizumab de mantenimiento después de la quimioterapia, se prefiere la quimioterapia IV a la terapia IV/IP. Sin embargo, dados los resultados de GOG 252, la opinión entre los expertos está dividida y algunos prefieren la terapia IV a la IV/IP de manera más amplia (102)
Para las mujeres con cáncer de ovario recién diagnosticado asociado con una mutación conocida de BRCA somática o de la línea germinal, la vía de tratamiento más adecuada sigue siendo controvertida. Sin embargo, independientemente de si se administra tratamiento IV/IP o IV, se sugiere que estas pacientes reciban olaparib de mantenimiento después de completar la terapia de primera línea. Por lo tanto, si dichos pacientes reciben quimioterapia intravenosa más bevacizumab, se sugiere cambiar de bevacizumab a olaparib como terapia de mantenimiento. Estas recomendaciones se basan en el estudio SOLO1.
- Terapia IV/IP versus terapia IV sola
El apoyo para la administración de quimioterapia intravenosa/intraperitoneal (IV/IP) proviene de datos aleatorizados que comparan la terapia IV estándar (en lugar de dosis densa) con el tratamiento IV/IP después de la cirugía citorreductora primaria (98-101). Sin embargo, los datos de un ensayo aleatorizado posterior sugieren que la terapia intravenosa con dosis densas puede dar como resultado una sobrevida libre de progresión (SLP) similar a la terapia IV/IP con menos efectos adversos (102-103).
En el ensayo GOG 172, paclitaxel IV más cisplatino se comparó con paclitaxel IV/cisplatino IP y paclitaxel IP en 415 pacientes con cáncer de ovario en estadio III y sin enfermedad residual mayor de 1 cm [12]. Aunque sólo el 42% de los pacientes en el grupo IP completaron seis ciclos de la terapia asignada, los del grupo IV/IP experimentaron una mejor SLP que los del grupo IV (24 versus 18 meses, respectivamente). La mediana de SG también fue mejor en el grupo de IV/IP (66 versus 50 meses, respectivamente). La calidad de vida, fue peor en el grupo de terapia IP durante y poco después del tratamiento, pero no un año después del tratamiento. Sin embargo, en el GOG 252, 1560 mujeres con cáncer de ovario en estadio II a III con citorreducción óptima se asignaron al azar a uno de varios grupos de tratamiento con bevacizumab, incluido un grupo de terapia intravenosa de dosis densa en el que se administró paclitaxel semanalmente y carboplatino cada tres semanas; un brazo IV/IP con paclitaxel IV y carboplatino IP y un brazo IV/IP con paclitaxel IV y cisplatino/paclitaxel IP (103). Aquellos que recibieron terapia intravenosa experimentaron una SLP similar (25 meses) en comparación con cualquiera de los brazos de terapia IV/IP (SLP, 27 meses para los asignados a carboplatino IP; SLP, 26 meses para aquellos asignados a cisplatino IP) (102). La mediana de SG para todos los grupos fue de 76, 79 y 73 meses, respectivamente, y la mediana de SG para el estadio II/III sin enfermedad residual macroscópica fue de 99 meses, 105 meses o no se alcanzó (carboplatino IV, carboplatino IP, cisplatino IP, respectivamente ). La neurotoxicidad, el dolor abdominal y la calidad de vida fueron peores entre los pacientes que recibieron terapia IV/IP con cisplatino. Las diferencias en comparación con GOG 172 incluyeron que todos los grupos de tratamiento también recibieron bevacizumab. Para el brazo que recibió cisplatino, se dosificó a 75 mg/m2 frente a 100 mg/m2. Además, el paclitaxel se infundió durante 3 horas en lugar de 24 horas. La interpretación de este ensayo está limitada por varios factores. En primer lugar, el 28% de los pacientes pasaron del grupo de paclitaxel y cisplatino IV/IP al grupo de terapia IV de dosis densa, que puede haber diluido cualquier beneficio potencial de SLP con el tratamiento IV/IP. En segundo lugar, se desconoce el efecto de la adición de bevacizumab a todos los brazos.
En este momento y a la luz de GOG 252, se sigue prefiriendo la opción de tratamiento IV/IP para pacientes en los que el bevacizumab no es un componente planificado del tratamiento de primera línea, mientras que se prefiere la terapia IV para aquellos que reciben bevacizumab.
- Adyuvancia tras citorreducción subóptima
Para pacientes con cáncer de ovario y citorreducción subóptima se sugiere tratamiento IV en lugar de terapia IV/IP. El régimen intravenoso estándar utiliza agentes de platino y taxanos. Para pacientes seleccionados con mayor riesgo de recurrencia ( aquellas con derrame pleural o ascitis que carecen de una mutación BRCA), se sugiere la adición de bevacizumab, que se administra con quimioterapia y se continúa como terapia de mantenimiento. Aunque el cisplatino y/o docetaxel se utilizan en este contexto, se prefiere la combinación de carboplatino más paclitaxel ya que múltiples ensayos han demostrado consistentemente que el carboplatino produce tasas de respuesta y resultados de supervivencia equivalentes al cisplatino, pero se asocia con menos toxicidad (118-120).
Los intentos de incorporar agentes quimioterapéuticos adicionales en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario no han tenido éxito. Múltiples ensayos de fase III no han demostrado un beneficio de supervivencia con la adición de un tercer agente (que incluye doxorrubicina, epirrubicina, topotecán, interferón gamma) a la estructura principal de carboplatino más paclitaxel. Los ensayos que evalúan regímenes más intensivos, incluida la quimioterapia de dosis densa y el trasplante de células hematopoyéticas, no han mostrado una ventaja de supervivencia en los ensayos clínicos.
- Terapia intravenosa de dosis densa versus dosis convencional
La terapia intravenosa (IV) de dosis densa se refiere a la administración de quimioterapia con menos tiempo entre tratamientos, lo que típicamente en el cáncer de ovario se refiere al uso de un programa semanal. Por lo general, se utilizan uno de dos regímenes: Carboplatino administrado cada tres semanas con paclitaxel administrado semanalmente (121-125) o ambos, carboplatino y paclitaxel administrados semanalmente (124-125). No existe un consenso claro sobre la función de la terapia de dosis densas frente a la de dosis convencional. En general, los ensayos han sugerido una eficacia similar o mejorada con regímenes de dosis densas en comparación con la terapia convencional, aunque las toxicidades suelen ser más altas. Sin embargo, existen notables excepciones. Dada la mejor tolerabilidad general con el régimen de dosis densa modificada utilizado en el ensayo MITO-7 sobre la dosis convencional (una dosis más baja de paclitaxel semanal) (124), generalmente se sugiere este régimen para pacientes médicamente frágiles. Cuando se administra bevacizumab, se administra con un régimen de dosis convencional.
Los ensayos aleatorizados que evalúan la terapia intravenosa convencional versus la terapia intravenosa de dosis densas incluyeron pacientes con resultados de cirugía de citorreducción óptimas y subóptimas. El estudio ICON8 asignó al azar a casi 1600 pacientes al tratamiento con seis ciclos del régimen de dosis estándar cada tres semanas (carboplatino AUC 5-6 más paclitaxel a 175 mg / m2, brazo 1), o con uno de dos regímenes diferentes que incluyen carboplatino una vez por semana y paclitaxel de dosis densa (carboplatino en AUC 5-6 más paclitaxel en 80 mg / m2 semanalmente, brazo 2; y carboplatino en AUC 2 más paclitaxel en 80 mg / m2 ambos semanales, brazo 3) (125). La SLP fue similar en todos los brazos de tratamiento (24,9 y 25,3 meses en los brazos 2 y 3, respectivamente, frente a 24,4 meses en el brazo 1). La tasa de toxicidad grave fue mayor en los brazos de dosis densas (62 y 53% para los brazos 2 y 3, respectivamente, frente al 42% para el brazo 1). Los pacientes que recibieron tratamiento semanal también informaron una menor calidad de vida media durante el período de nueve meses después de la aleatorización (126). En el ensayo JGOG 3016, 631 mujeres, la mitad de las cuales tenían una citorreducción óptima, fueron asignadas al azar al tratamiento con carboplatino y paclitaxel (cada tres semanas) o al carboplatino (cada tres semanas) con paclitaxel semanal. En ambos brazos, el régimen se repitió cada tres semanas durante un máximo de nueve ciclos (121-122). Con una mediana de seguimiento de 77 meses, la terapia con dosis densas resultó en una mejora significativa en la SLP (mediana, 28 versus 17,5 meses, respectivamente; HR 0,76, IC del 95%: 0,62 a 0,91) y SG (mediana, 100,5 versus 62 meses; HR 0,79, IC del 95%: 0,63 a 0,99) en comparación con el tratamiento convencional. Las pacientes con al menos 1 cm de enfermedad residual después de la citorreducción quirúrgica parecieron beneficiarse más de la terapia de dosis densa. En comparación con el tratamiento convencional cada tres semanas, el tratamiento con dosis densas dio como resultado una mejora en la SLP (mediana, 17,6 frente a 12 meses; HR 0,71, IC del 95%: 0,56-0,89) y SG (mediana, 51 frente a 33 meses; HR 0,75, 95%). % IC 0,57-0,97). No hubo una ventaja significativa para el tratamiento de dosis densas para pacientes con enfermedad residual óptima. El análisis de subgrupos mostró que el programa de tratamiento no influyó en los resultados de supervivencia de los pacientes con cánceres de células claras o mucinosos (121). Sin embargo, para las mujeres con canceres serosos y otros tipos histológicos, el tratamiento con dosis densas mejoró tanto la SLP (mediana, 28,7 versus 17,5 meses; HR 0,70, IC del 95%: 0,57-0,86) como la SG (mediana, 100,5 versus 61,2 meses; HR 0,76, 95%). en comparación con la terapia convencional. A pesar de estos resultados de supervivencia, el tratamiento con el programa de dosis densa resultó en una tasa más alta de interrupción del tratamiento por toxicidad y una mayor proporción de pacientes que tuvieron al menos un ciclo de tratamiento retrasado debido a la toxicidad
En el estudio GOG 262, pacientes en estadio II a IV que tenían una enfermedad óptima o subóptima fueron asignadas al azar a carboplatino y paclitaxel en dosis convencionales o a terapia de dosis densa (carboplatino cada tres semanas más paclitaxel semanal). La administración de bevacizumab fue opcional en ambos brazos y se administró al 84% de los pacientes. La mayoría de los pacientes tenían enfermedad en estadio III o IV (67 y 30 %, respectivamente). Al inicio del estudio, se evaluó la enfermedad residual, encontrándose presente en el 63% de las pacientes, microscópica en el 24% y no evaluada en el 13% de las pacientes. Con una mediana de seguimiento de 28 meses, no hubo diferencias en la SLP entre los grupos de tratamiento con dosis densa y con dosis convencional (15 versus 14 meses, respectivamente; HR para progresión de la enfermedad o muerte 0,89; IC del 95%: 0,74-1,06). Si bien el estudio fue negativo en general, el análisis de subconjuntos sugirió una diferencia de tratamiento en función de si se administró o no bevacizumab: Entre los pacientes tratados sólo con quimioterapia (n=112), el tratamiento con dosis densa prolongó la SLP en comparación con la dosis convencional (mediana, 14 frente a 10 meses; HR 0,62, IC del 95%: 0,40-0,95). Entre los pacientes tratados con quimioterapia y bevacizumab (n=580), la SLP fue similar entre los tratados con un tratamiento de dosis densa versus el tratamiento convencional (mediana, 15 meses en ambos brazos; HR 0,99, IC del 95%: 0,83-1,20).
Por ultimo, en el ensayo aleatorizado MITO-7, más de 800 mujeres con cáncer de ovario en estadio IC a IV fueron tratadas con un total de seis ciclos con carboplatino (AUC 6 mg/ml por min) y paclitaxel (175 mg/m2) ya sea en un régimen estándar (cada tres semanas) versus un régimen de dosis densa modificada, con ambos agentes administrados en un programa semanal (carboplatino AUC 2 mg/ml y paclitaxel 60 mg /m2 los días 1, 8 y 15 cada 21 días) . Esta dosis de paclitaxel es un 20% menor que en otros estudios (124). En comparación con el tratamiento estándar, el tratamiento semanal resultó en SLP similar (18 frente a 17 meses; HR 0,96, IC del 95%: 0,80-1,16) con una mediana de seguimiento de 22 meses. No hay diferencia en la probabilidad estimada de supervivencia a los 24 meses (77 frente al 79 por ciento; HR 1,20, IC del 95%: 0,90-1,61). El tratamiento semanal se asoció con tasas más bajas de neutropenia grave, grado 3/4 (42% a 50%), neutropenia febril (0,5 frente a 3%), trombocitopenia (1 frente a 7%) y neuropatía (6 frente a 17%).
Consideraciones Especiales
Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC)
En lo referente al HIPEC, el tratamiento permite la combinación de citorreducción agresiva con la aplicación de quimioterapia intraperitoneal a alta temperatura para erradicar la enfermedad microscópica. En los últimos tiempos ha habido un creciente interés en el uso de la HIPEC para el manejo del cáncer de ovario avanzado por varias razones, entre las que se encuentran teóricamente, debido a su fundamento de acción en contra de neoplasias con diseminación transcelómica (peritoneal), este tratamiento locorregional podría ser efectivo, tomando en cuenta la importancia fundamental de la citorreducción óptima y la superioridad de la administración de la quimioterapia intraperitoneal sobre la intravenosa que se demostró́ en estudios aleatorizados (128).
En todo el mundo se han reportado estudios piloto, en fase II, retrospectivos, registros internacionales y series de casos del uso del HIPEC en diferentes escenarios para el manejo del cáncer de ovario: después de la citorreducción primaria, en la cirugía de intervalo, como consolidación y durante la recurrencia platino sensible y platino resistente (128-134). Ninguno de estos estudios tiene una gran cantidad de pacientes, son heterogéneos entre sí y muchas veces no hay un grupo de control. El estudio más grande reportado es el de Bakrin, et al., quienes publicaron la experiencia del uso del HIPEC en el manejo del cáncer localmente avanzado y recurrente. Esta revisión es retrospectiva, multicéntrica (de 13 instituciones francesas) y comprende 566 pacientes. El seguimiento promedio fue de 40 meses. Entre las pacientes con cáncer de ovario localmente avanzado manejadas con HIPEC, la supervivencia promedio para pacientes con citorreducción completa fue de 41.5 meses, mientras que la supervivencia libre de recurrencia fue de 11.8 meses. Al realizar el análisis multivariado, el índice de carcinomatosis fue el principal factor pronóstico independiente para la supervivencia global y libre de enfermedad. Entre las pacientes con cáncer de ovario recurrente manejadas con HIPEC en este estudio, la supervivencia general fue de 45.7 meses, y un dato muy interesante es que en estas pacientes no hubo diferencia significativa en la supervivencia, no importando si la recurrencia era sensible o no al platino. Este es un estudio que, aunque retrospectivo, tiene una gran cantidad de pacientes manejadas con esta nueva modalidad de tratamiento, y muestra su factibilidad y principal morbilidad.
Este procedimiento se asocia a una alta morbilidad. Las complicaciones postoperatorias están relacionadas con la manipulación quirúrgica, la quimioterapia intraperitoneal y una combinación de ambas(134) La morbilidad reportada varía del 33 al 39%, y la mortalidad es del 0-9% en diversas series publicadas (136)
A pesar de existir fundamentos teóricos que apoyen el uso de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica asociada a la citorreducción y múltiples publicaciones que reporten beneficio en la supervivencia libre de progresión y global (137) no se han realizado estudios aleatorizados, en fase III, que demuestren el verdadero beneficio del HIPEC en el cáncer de ovario o en qué momento del tratamiento de esta enfermedad estaría indicado. Debido a esto, dicha modalidad de tratamiento ha tenido muchas críticas, que han cuestionado si la efectividad del tratamiento se debe a la citorreducción más que a la hipertermia. Además, la curva de aprendizaje es larga y este procedimiento debe ser realizado por un equipo multidisciplinario altamente entrenado (138)
Terapia de Mantenimiento
Tras la confirmación patológica de cáncer de ovario, trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario, según el análisis de una biopsia o muestra quirúrgica, las pacientes deben ser derivadas para una evaluación de riesgo genético y pruebas de línea germinal y somáticas (si no se han realizado previamente). Las pruebas de línea germinal y/o somáticas de BRCA 1/2 informan sobre la selección de la terapia de mantenimiento para aquellas pacientes con enfermedad en estadio II-IV que están en respuesta completa/parcial después de la quimioterapia de primera línea basada en platino(139)
El estado de deficiencia de recombinación homóloga puede proporcionar información sobre la magnitud del beneficio de la terapia de mantenimiento con inhibidores de PARP para aquellas sin una mutación BRCA 1/2. Sin embargo, existe un consenso no uniforme con respecto al uso de pruebas de deficiencia de recombinación homóloga para la selección de la terapia de mantenimiento después de la quimioterapia de primera línea (categoría 2B)(140). En la Actualidad no se disponen en la argentina de plataformas para estudiar deficiencia de recombinación homóloga y ante su disponibilidad es razonable su utilización.
Otros marcadores moleculares del tejido tumoral pueden informar la selección del tratamiento para la enfermedad persistente o recurrente, pero no es necesario realizar pruebas para detectarlos hasta que se haya demostrado que la enfermedad es refractaria o en el momento de la recaída. Antes de la selección de la terapia sistémica para la enfermedad refractaria o recurrente, se deben realizar pruebas moleculares tumorales validadas utilizando el tejido tumoral disponible más reciente. Se recomienda que el testeo incluya al menos: BRCA 1/2, inestabilidad de microsatélites (MSI) o proteínas de reparación de desajustes de ADN (MMR), ya que los resultados de estas pruebas afectan la elegibilidad para ciertas opciones de terapia de recurrencia. Se recomienda la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para MSI e IHC para detectar las proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). La evaluación de la deficiencia de recombinación homóloga puede ser considerada, ya que los resultados pueden ayudar en la selección entre las opciones de terapia sistémica para la enfermedad recurrente/refractaria.(140-141)
El pembrolizumab ha sido aprobado por la FDA para pacientes con tumores sólidos irresecables con carga de mutaciones tumorales alta (>=10 mutaciones/megabase; TMB-H) que han progresado después de un tratamiento previo y no tienen opciones de tratamiento alternativos satisfactorios . Aunque este ensayo solo incluyó un pequeño número de pacientes con cáncer de ovario (n=15), un análisis retrospectivo encontró que TMB-H puede estar presente en aproximadamente el 7% de los pacientes con cánceres de ovario serosos de alto grado, por lo que muchos sienten curiosidad por el posible papel de pembrolizumab en el tratamiento de estos pacientes, aunque los resultados de un análisis retrospectivo no mostraron asociación entre TMB y la respuesta a la terapia con inhibidores de puntos de control inmune.
Cánceres BRCA negativos competentes en recombinación homóloga
Para las pacientes con cáncer de ovario endometrioide o seroso de alto grado que completan la quimioterapia de primera línea con una respuesta completa o parcial, se sugiere la utilización del inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) Niraparib después de la quimioterapia, de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica(142), aunque sólo la observación o el mantenimiento con bevacizumab son alternativas razonables. Esto se basa en ensayos clínicos que muestran que el uso de un inhibidor de PARP como terapia de mantenimiento ofrece una ventaja de supervivencia libre de progresión [55-58], incluso en mujeres sin una mutación del gen BRCA1/ 2. No se ha informado si ofrece una ventaja en sobrevida global, ya que los datos son inmaduros. El mayor beneficio en ausencia de una mutación BRCA 1/2 se ha observado en mujeres que tenían evidencia de deficiencia de recombinación homologa, aunque las mujeres sin ella obtuvieron un beneficio modesto.
Otra opción para el mantenimiento en el cáncer de ovario de primera línea es agregar un inhibidor de PARP al bevacizumab, a pacientes con cánceres de alto riesgo. Cuando se utilizan inhibidores de PARP, normalmente se inicia como mantenimiento después de la quimioterapia, ya que los datos no han sugerido mejoras con respecto a la quimioterapia sola cuando se agrega la inhibición de PARP al tratamiento inicial con quimioterapia(140-141)
Inhibidores de PARP
- Niraparib: es el único inhibidor de PARP que se ha evaluado como terapia de mantenimiento de agente único en todos los pacientes que responden, independientemente de si tienen tumores deficientes o competentes en recombinación homologa. Se han observado beneficios de SLP en un ensayo que evaluó el mantenimiento con el inhibidor de PARP Niraparib (PRIMA) (147). Entre 733 pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado con enfermedad residual menor a 2 cm y una respuesta a la quimioterapia basada en platino, la SLP para las asignadas aleatoriamente 2:1 al Niraparib de mantenimiento fue de 13,8 frente a 8,2 meses en el grupo de placebo (cociente de riesgo 0,62, IC del 95% 0,50-0,76). El criterio de valoración principal del estudio fue el de aquellos pacientes que eran positivos para deficiencia de recombinación homóloga. Entre 249 pacientes cuyos tumores carecían tanto de una mutación BRCA como de recombinación homóloga, la SLP también mejoró con Niraparib. Sin embargo, la mejoría se produjo en menor medida que en la población total del estudio (8,1 frente a 5,4 meses).
El Niraparib se asoció con eventos adversos ≥ grado 3 más frecuentes, que incluyen anemia (31%), trombocitopenia (29%) y neutropenia (13%), todos los cuales ocurrieron en menos del 2% de los pacientes asignados al placebo.
- Olaparib: Olaparib, con o sin bevacizumab, tiene aprobación regulatoria en los Estados Unidos por la (FDA) y ANMAT para el tratamiento de mantenimiento con mutación de BRCA somática que están en respuesta completa o respuesta parcial a la quimioterapia de primera línea basada en platino (143).
La aprobación para la monoterapia con olaparib se basó en el ensayo de fase III SOLO1, en el que se incluyeron 391 pacientes con cáncer de ovario avanzado, seroso o endometrioide de alto grado asociado con BRCA que tuvieron una respuesta completa o parcial a la quimioterapia de primera línea basada en platino, asignados aleatoriamente a mantenimiento con olaparib o placebo (145). La mayoría (388) tenían una mutación de BRCA en la línea germinal y ningún paciente recibió bevacizumab. Con una mediana de seguimiento de 41 meses, olaparib resultó en una tasa más baja de progresión de la enfermedad o muerte a tres años en comparación con placebo (60 versus 27 por ciento; RR para progresión de la enfermedad o muerte 0,30; IC del 95%: 0,23 a 0,41) [14 ], sin detrimento de la calidad de vida (146). En un análisis intermedio de SG, la tasa de ausencia de muerte a tres años para olaparib frente a placebo fue de 84 frente a 80 por ciento (HR de muerte 0,95; IC del 95%: 0,60-1,53) [14] . Las toxicidades de grado 3 o 4 fueron frecuentes con olaparib (39 frente al 18 por ciento), siendo la anemia y la neutropenia los eventos adversos graves más comunes.
Las discusiones anteriores se basan en gran medida en datos de mujeres con mutaciones de BRCA de la línea germinal (p. Ej., SOLO1 inscribió casi exclusivamente a mujeres con mutaciones de BRCA de la línea germinal, y solo 2 de 391 pacientes tenían una mutación somática en BRCA únicamente). Otra razón fundamental para expandir el uso de mantenimiento con olaparib de primera línea para incluir a aquellos con mutaciones somáticas de BRCA es la extrapolación en el contexto de la recurrencia
En el ensayo aleatorizado (PAOLA)(148) de 806 mujeres con cáncer de ovario en estadio III a IV, seroso o endometrioide de alto grado que habían experimentado una respuesta a la quimioterapia a base de platino más bevacizumab, las pacientes se asignaron aleatoriamente 2:1 a olaparib y mantenimiento con bevacizumab versus placebo y mantenimiento con bevacizumab. Los asignados a olaparib y bevacizumab habían mejorado la mediana de la SLP (22,1 frente a 16,6 meses; HR 0,59; IC del 95%: 0,49-0,72) [57]. Entre los pacientes con tumores que carecen de mutaciones BRCA, la SLP fue de 18,9 meses con olaparib frente a 16 meses con placebo (HR 0,71; IC del 95%: 0,58 a 0,88). Entre aquellos con estado de recombinación homóloga negativo o desconocido, no hubo beneficio con la adición de olaparib a bevacizumab (la mediana de SLP fue de 16,9 versus 16 meses con y sin olaparib, respectivamente; HR 0,92; IC del 95%: 0,72 a 1,17). Los efectos adversos de grado ≥ 3 ocurrieron en el 57% de los que recibieron olaparib-bevacizumab y el 51% de los que recibieron bevacizumab solo, siendo los más frecuentes la hipertensión (19 frente al 30%) y la anemia (17 frente a <1 %)
Veliparib, otro inhibidor de PARP, también se ha evaluado (149), pero no está disponible clínicamente.
Cáncer de ovario BRCA mutados recurrente
Se han aprobado múltiples inhibidores PARP para su uso en mujeres con cáncer de ovario recurrente asociado con una mutación de BRCA:
Olaparib cuenta con la aprobación de la FDA y ANMAT para su uso en mujeres con cáncer de ovario recurrente asociado con una mutación de BRCA de la línea germinal como terapia de agente único después de tres o más líneas de tratamiento previas. La recaída puede ser sensible al platino o resistente al platino.
Rucaparib está indicado para su uso en mujeres con cáncer de ovario recurrente y una mutación conocida de BRCA (ya sea de línea germinal o somática) después de al menos dos líneas de tratamiento anteriores.
Niraparib está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado que ha sido tratado con tres o más regímenes de quimioterapia previos y está asociado con un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga, definido por 1) una mutación BRCA nociva o presuntamente dañina, o 2) inestabilidad genomica, con progresión más de seis meses después de la respuesta a la última quimioterapia basada en platino.
- Enfermedad sensible al platino
Las pacientes que recaen seis meses o más después de recibir la terapia inicial con un tratamiento a base de platino tienen más probabilidades que otros de responder al retratamiento con un régimen de quimioterapia que contiene un agente de platino. Esto es independientemente de si tienen una enfermedad asociada a BRCA o no. Para los portadores de BRCA con enfermedad sensible al platino que no son candidatas adecuados para un tratamiento adicional con platino, una alternativa adecuada es administrar un inhibidor de PARP, que ha mostrado un beneficio de supervivencia libre de progresión (SLP) sobre la quimioterapia sin platino en un ensayo aleatorizado.
En el ensayo de fase III SOLO3 (150), entre 266 mujeres portadoras de BRCA con cáncer de ovario recurrente sensible al platino, olaparib mejoró tanto la tasa de respuesta objetiva (72 frente a 51%) como la SLP (13 frente a 9 meses; cociente de riesgo [HR] 0,62, IC del 95%: 0,43-0,91) en relación con la quimioterapia sin platino (a elección del médico tratante) (150)
Varios ensayos sugieren que las mujeres con enfermedad sensible al platino logran mejores tasas de respuesta y SLP mediante el tratamiento de mantenimiento. Niraparib, olaparib y rucaparib están aprobados por la FDA para la terapia de mantenimiento. (143-147-151).
En el estudio de fase III NOVA, se asignaron al azar 553 pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible al platino después de completar la quimioterapia basada en platino en una proporción de 2:1 al mantenimiento con niraparib o placebo(152). En comparación con placebo, niraparib aumentó la SLP en todas las cohortes, con mejoras en el grupo con mutaciones BRCA : 21,0 frente a 5,5 meses (HR 0,27; IC del 95%: 0,17-0,41).
Se observaron resultados positivos en el ensayo de fase III SOLO2 / ENGOT-Ov21, en el que 295 pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado asociado a mutación BRCA de línea germinal, sensible al platino, recidivante, o cáncer de endometrioide de alto grado que habían recibido al menos dos líneas de quimioterapia previa se asignaron aleatoriamente en una proporción de 2:1 a mantenimiento con olaparib o placebo (153). Los que recibieron olaparib experimentaron una mejora de la SLP (19,1 frente a 5,5 meses; HR 0,30, IC del 95%: 0,22 a 0,41). En informes posteriores, la mediana de supervivencia global fue de 52 meses con olaparib frente a 39 meses con placebo (HR 0,74; IC del 95%: 0,54-1,00) (154). Se produjeron eventos adversos de grado 3 o superior en el 18 por ciento de los que recibieron olaparib frente al 8 por ciento de los que recibieron placebo. La terapia de mantenimiento con olaparib no tuvo un efecto perjudicial sobre los resultados de la calidad de vida en comparación con el placebo (155). De manera similar, un subanálisis del Estudio 19, que incluyó a personas con cáncer de ovario recurrente, de alto grado y sensible al platino, evaluó los resultados de la terapia de mantenimiento de olaparib específicamente en pacientes con una mutación conocida de BRCA (ya sea de línea germinal o somática) y sugirió que el beneficio clínico fue mayor entre estos pacientes (156). Los pacientes con una mutación BRCA tuvieron un beneficio en la SLP con olaparib en comparación con placebo (mediana, 11 versus 4 meses; HR 0,18, IC del 95%: 0,10 a 0,31), con una tendencia hacia una mejor SG (HR 0,73, IC del 95%: 0,45 a 1,17 ), que se hizo más pronunciada con un seguimiento más prolongado (> 5 años) (157-158). Por el contrario, las mujeres sin una mutación BRCA tuvieron un beneficio menor en la SLP (mediana, 7 versus 5,5 meses; HR 0,54, IC del 95%: 0,34 a 0,85), pero ningún beneficio en la SG (HR 0,99, IC del 95%: 0,63 a 1,55).
En el ensayo de fase III ARIEL3, 564 pacientes con carcinoma de ovario endometrioide, seroso de alto grado o recurrente, que habían recibido ≥ 2 tratamientos previos a base de platino y habían logrado una respuesta completa o parcial a su tratamiento a base de platino más reciente, fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 al tratamiento de mantenimiento con rucaparib o al placebo (160). A diferencia de otros estudios de inhibidores de PARP, se permitió que las mujeres se inscribieran en este estudio incluso si tenían una enfermedad voluminosa residual (≥2 cm). Rucaparib mejoró la SLP entre aquellos con una mutación genómica o somática conocida de BRCA (16,6 frente a 5,4 meses; HR 0,23; IC del 95%: 0,16 a 0,34)
- Enfermedad resistente al platino
Para pacientes con cáncer de ovario asociado a BRCA que es resistente al platino en la primera recaída, se utiliza quimioterapia de agente único en lugar de quimioterapia de combinación o un inhibidor de PARP
Los estudios han demostrado que los pacientes con cáncer avanzado y una mutación de BRCA de la línea germinal pueden responder a olaparib si han experimentado progresión en múltiples líneas previas de quimioterapia (162-163). En un metanálisis de ensayos de fase I y II que incluyó a 273 pacientes con cáncer de ovario avanzado asociado a BRCA que no habían recibido previamente inhibición de PARP, en la cohorte de 205 pacientes habían recibido ≥ 3 líneas de quimioterapia (163) se evidencio una tasa de respuesta tumoral del 31 por ciento (IC del 95%: 25-38), la mediana de duración de la respuesta fue de 7,8 meses (IC del 95%: 5,6 a 9,5).
El rucaparib está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado que han recibido dos o más quimioterapias y que tienen mutaciones somáticas o deletéreas en la línea germinal BRCA (165). Los datos que respaldan esta aprobación provienen de un análisis combinado de dos estudios de fase II en los que 106 pacientes con cáncer de ovario de alto grado con mutación en BRCA que habían recibido al menos dos regímenes de quimioterapia y sin inhibición previa de PARP fueron tratados con rucaparib (166). En esta población, la tasa de respuesta objetiva fue del 54% y la duración de la respuesta fue de 9,2 meses. El ORR fue del 25 por ciento para las personas con enfermedades resistentes al platino y del 66 por ciento para las enfermedades sensibles al platino.
Inhibición de la angiogénesis
Aunque varios ensayos sugieren que la inhibición de la angiogénesis de mantenimiento después de completar la quimioterapia mejora la SLP en comparación con la vigilancia solamente, no ha habido una mejora demostrable en la SG. Por lo tanto, no se administra inhibidores de la angiogénesis de forma rutinaria en este contexto. Sin embargo, se sugiere su uso con quimioterapia y como mantenimiento para pacientes seleccionados con un alto riesgo de recurrencia (p. Ej., Ascitis, derrame pleural).
- Bevacizumab: aunque solo se han demostrado beneficios modestos en ensayos aleatorizados de primera línea para bevacizumab, está aprobado por la FDA en el tratamiento de primera línea. Se sugiere su uso, además de la quimioterapia intravenosa convencional y como mantenimiento, en pacientes seleccionados sin una mutación conocida en BRCA1/2 que tienen un alto riesgo de recurrencia
La incorporación de bevacizumab como parte de un programa de tratamiento de primera línea para mujeres con cáncer de ovario se evaluó en dos ensayos realizados por Gynecologic Oncology Group (GOG) 218 y el ICON7(168)
El estudio GOG 218 fue un estudio aleatorizado controlado con placebo en el que participaron casi 1900 mujeres con cáncer de ovario en estadio III o IV que se habían sometido a citorreducción quirúrgica. Las mujeres fueron asignadas al azar a quimioterapia intravenosa estándar, bevacizumab simultáneo con quimioterapia estándar o bevacizumab simultáneo con quimioterapia estándar y continuando como monoterapia hasta el mes 15. La quimioterapia estándar consistió en seis ciclos de paclitaxel y carboplatino. Debido a la progresión de la enfermedad, sólo el 19% de los pacientes completaron todo el tratamiento planificado. Con una mediana de seguimiento de 17 meses, en comparación con la quimioterapia estándar, no hubo diferencias en la SLP con la adición de bevacizumab concurrente (11 versus 10 meses). Sin embargo, la SLP fue más prolongada entre los pacientes que recibieron bevacizumab simultáneamente y después de la quimioterapia (14 meses). Esto se tradujo en una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (HR 0,72; IC del 95%: 0,63-0,82). En una mediana de seguimiento de 103 meses, no hubo mejoría en la SG con bevacizumab en ninguno de los brazos que recibieron el fármaco; la mediana de SG en todos los grupos fue de aproximadamente 41 meses [64]. Los análisis de subgrupos posteriores demostraron, sin embargo, que el tratamiento de mantenimiento concomitante con bevacizumab mejoró la SSP y la SG específicamente en mujeres con ascitis y en aquellas con enfermedad en estadio IV (43 versus 33 meses; HR 0,75; IC del 95%: 0,59-0,95), pero no en mujeres con enfermedad en estadio III.
El estudio ICON7 asignó al azar a 1528 mujeres no tratadas previamente con alto riesgo, en estadio temprano (células claras I o IIA o grado 3) o cancer de ovario avanzado a quimioterapia IV estándar (área de carboplatino bajo la curva [AUC] 5 o 6 y paclitaxel 175 mg/m2) durante seis ciclos con o sin bevacizumab (7,5 mg/kg) durante la quimioterapia y luego como tratamiento de mantenimiento durante 12 ciclos adicionales [67,68]. A diferencia de GOG 218, más del 90% de los pacientes completaron el tratamiento asignado. De los asignados al tratamiento con bevacizumab, el 62% completó la fase de mantenimiento. En comparación con la quimioterapia estándar, la incorporación de bevacizumab dio como resultado un aumento en la tasa de respuesta general (67 frente a 48%), una mediana de SLP más prolongada a los 42 meses de seguimiento (24 frente a 22 meses) y efectos adversos más graves (grado 3 /4) (66 frente al 56%), incluida una tasa más alta de hipertensión leve a grave (grado 2 o superior) (18 frente al 2%). No hubo diferencias en la SG o la calidad de vida global. Para las mujeres con alto riesgo de progresión (estadio III con > 1,0 cm de enfermedad residual al final de la cirugía, estadio III inoperable o estadio IV), el bevacizumab se asoció con una mejoría en la SLP (16 versus 10,5 meses, respectivamente) y la SG (39,3 versus 34,5 meses). Sin embargo, este fue un análisis de subgrupos post-hoc y requiere validación prospectiva antes de ser aceptado como resultado definitivo.
Quimioterapia de mantenimiento
La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario logran una remisión clínica completa con la quimioterapia de primera línea, pero la mayoría recurrirá. Esto ha llevado a ensayos de terapia de mantenimiento o consolidación para mejorar el porcentaje de mujeres que permanecen libres de recaídas. Estos esfuerzos se han centrado en las vacunas terapéuticas, la continuación de la quimioterapia más allá de los seis ciclos estándar (quimioterapia de mantenimiento) y estrategias de dosis densas a corto plazo. Sin embargo, los datos sugieren que la quimioterapia de mantenimiento no mejora los resultados de supervivencia después de completar la terapia de primera línea. Esto se demostró en un metaanálisis de seis ensayos aleatorizados (n=902) que concluyeron que no hubo una mejora significativa en la SG a cinco años para justificar la administración de quimioterapia de mantenimiento (riesgo relativo 1,07; IC del 95%: 0,91 a 1,27).
Los ensayos aleatorizados que evalúan las vacunas terapéuticas como estrategia de mantenimiento no han mostrado ningún beneficio ni en la supervivencia sin recaídas ni en la SG en comparación con las preparaciones de placebo
Tratamiento de enfermedad recurrente
La probabilidad general de recaída después de la terapia inicial para todos los estadios de la enfermedad para las mujeres con cáncer de ovario es del 62%; llegando alrededor del 80-85% por ciento para las pacientes que presentan la estadios III o IV.
La recurrencia puede detectarse serológicamente utilizando marcadores tumorales (p. CA125) y/o mediante el desarrollo de signos clínicos o radiológicos de progresión. Con base en los resultados del estudio MRC 05, se recomienda un nuevo tratamiento en función de los signos y/o síntomas del cáncer recidivante y no tratar solo un CA125 en aumento.
El tratamiento de la enfermedad recidivante se estratifica según la cantidad de tiempo que ha transcurrido entre la finalización del tratamiento con platino y la detección de la recaída, conocido como intervalo libre de platino (ILP): Se considera que los pacientes con un ILP de seis meses o más tienen una enfermedad "sensible al platino". Los pacientes con un ILP de menos de seis meses tienen una enfermedad "resistente al platino”. El ILP como predictor del resultado se ilustró en un informe sobre 72 pacientes con recurrencia medible de la enfermedad que habían recibido al menos dos regímenes basados en cisplatino o carboplatino y que tenían un ILP de al menos cuatro meses. Para aquellos con un ILP entre 5 y 12 meses, la tasa de respuesta general y la tasa de respuesta completa fueron 27 y 5%, respectivamente; para las mujeres con un ILP de 13 a 24 meses, fue de 33 y 11%, respectivamente y para aquellos con un ILP > 24 meses, fue 59 y 22%. Aunque este estudio sugiere que se puede usar un límite de 12 meses para el ILP, el consenso internacional y otros estudios se han movido hacia el uso de un límite de seis meses en su lugar.
Seguimiento
Las pacientes tratadas por un carcinoma de ovario avanzado serán controladas cada 3 meses durante los dos primeros años posteriores a su terapéutica inicial. Luego, el período se extenderá́ a 6 meses hasta los 5 años, para finalmente pasar a ser anual. En cada control se efectuará examen físico, examen ginecológico completo, análisis de rutina y dosaje de marcadores. Los estudios por imágenes de mayor complejidad, tomografías y resonancia se solicitarán anualmente o ante la sospecha de recurrencia. El PET-TC es de utilidad en aquellas pacientes asintomáticas, con aumento del marcador y sin evidencia de imágenes en estudios convencionales y en la evaluación de la estrategia quirúrgica en la citorreducción de la recurrencia
El seguimiento intensivo no ha mostrado utilidad para mejorar la supervivencia global.