Quimioterapia intraperitoneal como tratamiento en el cáncer de ovario

Autor/es: Dr. Costa Jerónimo, Medico de planta del Instituto de Oncología y Especialidades Medicas de Rosario, Dra. Yamila Gold, Jefa de Residentes del Hospital General de Agudos "P. Piñero", Dr. Ignacio José Perez Tomasone, Medico Residente del Hospital General de Agudos "P. Piñero"

Resumen: Actualmente en la comunidad científica ha surgido un avance en relación al tratamiento del cáncer de ovario con respecto del que hasta hoy en día es considerado como tratamiento Estándar, y se basa en la implementación de quimioterapia intraperitoneal (Qt IP) luego de la realización de una cirugía con citoreducción máxima.

---

Introducción

El carcinoma epitelial de ovario es una de las principales causas de muerte por cáncer ginecológico en el mundo occidental1.

Más de la mitad de mujeres presentan enfermedad avanzada (FIGO III/IV) al momento del diagnóstico y a pesar de un tratamiento agresivo quirúrgico y el empleo de quimioterapia, la mayoría de estas mujeres no van a ser curadas. Estas pacientes tendrán la experiencia de presentar una recurrencia de la enfermedad y eventualmente morirán a causa del cáncer de ovario.

Actualmente en la comunidad científica ha surgido un avance en relación al tratamiento del cáncer de ovario con respecto del que hasta hoy en día es considerado como tratamiento Estándar, y se basa en la implementación de quimioterapia intraperitoneal (Qt IP) luego de la realización de una cirugía con citoreducción máxima.

Actual tratamiento estándar del cáncer de ovario

Se considera como estándar de tratamiento una cirugía de citoreducción completa (sin la presencia de enfermedad macroscópica residual), seguida de quimioterapia. Existe buena evidencia de que una mejor estadificación y mejores resultados se logran cuando las pacientes son operadas por ginecólogos oncólogos.2-3 A diferencia de otros tumores sólidos, la eficacia de la citoreducción (debulking), conlleva un beneficio en la sobrevida entre las mujeres con cáncer de ovario, siendo esta la meta en la primera cirugía, haciendo que no exista masa tumoral macroscópica o que esta sea mínima.4

Aproximadamente el 75% de las pacientes son quimiosensibles y presentaran una respuesta completa al tratamiento inicial, pero la mayoría de ellas recaerá en el lapso de los 10-18 meses siguientes.5-6-7 Las pacientes con enfermedad residual, presentan un pobre pronóstico, con una sobrevida media menor a 2,5 años y una sobrevida a 5 años que no llega al 10%.8-9 En las últimas 2 décadas, se han producido progresos considerables en la quimioterapia para el cáncer de ovario con drogas más efectivas, pasando de los agentes alquilantes al régimen recomendado actualmente basado en taxanos y platino.16-10 La respuesta inicial a estos regímenes, es alta, con prolongación significativa de la sobrevida de las pacientes. Sin embargo, aún en pacientes con enfermedad mínima residual dentro del peritoneo, la sobrevida media es frecuentemente menor a 5 años.11-12 Existe la necesidad de nuevos tratamientos de primera y/o segunda línea, para mejorar los resultados a largo plazo. Han sido exploradas estrategias promisorias en estudios clínicos intentando lograr esta meta, incluyendo nuevas drogas como primera línea, terapia de consolidación y quimioterapia intraperitoneal. Hasta la fecha, excepto la Qt IP, ninguna ha demostrado algún impacto significativo en la sobrevida. La Qt IP implica la administración de agentes quimioterápicos dentro de la cavidad peritoneal. En teoría, de esta manera, habría una exposición a mayores concentraciones de la droga y durante un tiempo más prologado dentro de la cavidad peritoneal, con menor toxicidad respecto a la administración endovenosa de los mismos agentes.

Diseminación del cáncer de ovario

En la historia natural del cáncer de ovario pueden esperarse diversas formas de diseminación. Las posibilidades son invasión por contacto dentro de la cavidad peritoneal, invasión linfática o hematógena. La forma más común es la extensión intraperitoneal: luego que las células malignas han invadido la cápsula ovárica, pasan de la superficie del tumor a la cavidad abdominal, en donde siguen el flujo normal del líquido peritoneal. Las células pueden implantarse en cualquier lugar de la cavidad, pero lo hacen fundamentalmente, a lo largo de los sitios de flujo preferencial y de estancamiento del líquido.13 De acuerdo con esto, los implantes tumorales se encuentran predominantemente en la pelvis, a lo largo del espacio parietocólico derecho, el omento y el diafragma derecho.

Fundamentos para realizar la Qt IP

La cavidad peritoneal, forma la mayor cavidad del cuerpo, con una superficie aproximada de 2 m². Esta gran área se encuentra cubierta por una serosa de células mesoteliales, que constituyen el peritoneo; permite un importante pasaje de sustancias de manera activa o pasiva entre los fluidos peritoneales y los vasos linfáticos y sanguíneos.14 Muchas de las sustancias filtradas por la membrana peritoneal son transportadas directamente hacia el torrente sanguíneo y sólo una pequeña fracción se filtra hacia los linfáticos. La permeabilidad de la membrana depende del tamaño molecular, la carga eléctrica, su peso y de su hidrofilia. Las moléculas pequeñas, tales como urea y los electrolitos, difunden rápidamente, pero este pasaje se hace más lento con el aumento del tamaño, siendo extremadamente lento con pesos moleculares mayores a 100.000 Da.27-15 Investigaciones en marcha están intentando comprender mejor el medio ambiente peritoneal en las carcinomatosis.

Determinados agentes quimioterápicos, entre los que se encuentran el cisplatino, y más recientemente el paclitaxel, han demostrado tener propiedades farmacocinéticas distintas al ser administrados por vía intraperitoneal.16-17 Entre las mismas se incluyen una mayor concentración de la droga, así como una mayor vida media de la misma, al ser administrada en forma Intraperitoneal (IP), versus intravenosa (IV). Para el cisplatino se encontró una concentración entre 10-20 veces mayor, y para el paclitaxel fue 1000 veces mayor para la vía IP.18

La hipótesis que fundamenta este tipo de tratamiento es que la administración de drogas antitumorales que puedan actuar en forma directa sobre las masas tumorales, confinadas a la cavidad abdominal, ofrece la posibilidad de actuar sobre las masas tumorales de pequeño tamaño con pobre vascularización aumentando de esta forma la concentración de las drogas en el tumor.

La penetración de las drogas dentro del tumor, es uno de los puntos claves del tratamiento. Estudios en ratas, demostraron que el Platino IP, proporciona concentraciones de droga en la periferia del tumor 2 a 3 veces mayores que al ser administrada en forma IV. Sin embargo, esta alta concentración de las mismas se encuentra limitada a las capas más superficiales de células (1-2 mm desde la superficie). En el centro del tumor, no hubo diferencias en la concentración entre las diferentes vías.19-20 En consecuencia, sólo las pacientes con pequeñas masas tumorales después de la cirugía serían las más beneficiadas con este tipo de tratamiento. Sin embargo, todavía se desconoce si el efecto antitumoral es debido predominantemente a la penetración directa de la droga, al mayor tiempo de exposición a la misma, a mayores concentraciones sanguíneas por la absorción, o a si la terapia IP modifica la respuesta inmune de la cavidad que actúa contra las células tumorales.21-22

La administración directa de las drogas dentro de la cavidad peritoneal, incrementa la concentración superficial de las mismas, y maximiza la entrega sobre el tumor. Esto podría llevar a un aumento de la actividad citotóxica in situ, mientras que podría disminuir la toxicidad sistémica. Como la principal vía de salida del líquido peritoneal es por medio de la vena porta, muchos agentes se metabolizaran en el hígado, reduciéndose de esta manera los efectos sistémicos. Más aún, los tumores dentro de la cavidad peritoneal, estarán expuestos a los agentes antineoplásicos por períodos de tiempo más prolongados, comparados con la administración IV. El alto peso molecular y su solubilidad en el agua, produce una retención prolongada de los mismos en el espacio peritoneal incrementando el tiempo de exposición tumoral a las drogas. Es de hacer notar, que en estudios in vitro con células de carcinoma colorectal de seres humanos, se ha demostrado que la citotoxicidad de drogas como Cisplatino, doxorubicina, 5-Fluorouracilo, melphalan y mitomicina C, aumenta con mayores concentraciones de las mismas y con mayor tiempo de exposición.23-24 El agente IP ideal, debería tener alto nivel de actividad intrínseca contra los carcinomas epiteliales del ovario, con alta penetración tumoral en los tejidos, debería no necesitar activación hepática y tener un bajo clearence peritoneal produciendo una peritonitis química significativa.25-26

Existe la posibilidad de que haya obstáculos para la terapia IP. En primer lugar, su eficacia depende de la distribución uniforme de la droga. Es esencial que el líquido pueda circular libremente a través de la cavidad. Luego de una cirugía de citorreducción, el riesgo de adherencias IP esta incrementado, lo que podría limitar el acceso de las drogas a las áreas del tumor. La presencia de las mismas es muy difícil de predecir; algunas pacientes pueden desarrollarlas y otras no luego de procedimientos idénticos. Más aún, una misma paciente puede desarrollar adherencias en un sitio determinado y en otro no de la misma cirugía. Grandes volúmenes de líquido IP, podrían incrementar las posibilidades de distribución uniforme dentro de la cavidad. En segundo lugar, existe evidencia creciente, de que el carcinoma epitelial del ovario es una enfermedad sistémica, y que, a pesar de que la masa tumoral se encuentre dentro del abdomen, frecuentemente son detectadas células neoplásicas en los ganglios linfáticos retroperitoneales, en la médula ósea y en la sangre al momento del diagnóstico. Estos sitios extraabdominales, no son directamente alcanzados por la terapia IP, y probablemente la terapia IV simultánea sea necesaria para optimizar la eficacia.

El cáncer de ovario es único entre los tumores sólidos por su capacidad de permanecer localizado en la cavidad peritoneal durante gran parte de su historia natural. Basados en este conocimiento, existen investigaciones en los últimos 20 años que han explorado la eficacia potencial de la quimioterapia administrada dentro de esta cavidad luego de una cirugía de citoreducción, para obtener concentraciones más elevadas de las drogas en el área de tumor residual. Hay distintos estudios que comparan la terapia IV pura con tratamientos en los cuales alguno de los agentes citotóxicos fue administrado por vía intraperitoneal. Algunos son demasiado pequeños para sacar conclusiones con significado estadístico, mientras que otros con mayor número de pacientes no utilizaron los agentes citotóxicos actuales o dejan preguntas abiertas respecto de la contribución relativa de la terapia intravenosa e intraperitoneal para ser evaluadas ambas en el brazo experimental de futuros estudios.

Revisión de la evidencia

En 1996 y 2001, se publicaron 2 grandes estudios de fase III, en los que se documentaban mejores resultados con la terapia IP. 27-28 Sin embargo, existen opiniones divergentes respecto a la interpretación de los resultados de estos estudios. Por lo tanto, los mismos no convencieron a la comunidad oncológica de adoptar este modo de tratamiento. Más recientemente se ha publicado un tercer estudio randomizado, el cual también muestra mejores resultados a largo plazo con el tratamiento intraperitoneal versus el intravenoso, en mujeres con estadios avanzados de cáncer de ovario.29 Esto llevo a instituciones de gran jerarquía como el National Cancer Institute (NCI), a hacer un anuncio clínicoclinical announcement)*, rápidamente luego de la publicación de este último estudio, incentivando a combinar las quimioterapias intraperitoneal e intravenosa. Luego de este anuncio otras sociedades y entidades relacionadas a la lucha contra el cáncer, tomaron esa información para difundirla.

Resultados de estudios randomizados con terapia IP como primera línea de tratamiento

Se identificaron 8 estudios randomizados que incluían 1819 pacientes, en los cuales se evalua la terapia IP peritoneal como primera línea de tratamiento en estadios avanzados del cáncer de ovario.30 Se incluyeron 5 estudios de entre 20 y 118 pacientes, los cuales fallaron en demostrar diferencias en la eficacia del tratamiento; y 3 trabajos multicéntricos realizados en los EE.UU. que involucraban a más de 40 instituciones y con más de 400 pacientes por estudio.24-25-26-—31-32-33-34-35Estos 3 estudios reportaron alguna ventaja clínica a favor de la terapia IP, y fueron recientemente confirmados por un metaanálisis de Cochrane.38

Con respecto a los trabajos más pequeños, tienen un limitado número de pacientes por lo que no es posible arribar a conclusiones valederas. Más allá de esto ninguno de los 8 estudios utilizó un régimen de agentes similar al otro, inclusive en un mismo estudio se cambiaron las dosis, el número de ciclos o las drogas. Por ejemplo Zylberger y col., le sumaron a las drogas de la rama intraperitoneal las mismas drogas de la rama IV, Kirmani y col., utilizan para una rama cisplatino + ciclofosfamida y en la otra cisplatino + etopósido; Polyzos y col., comienzan a utilizar el carboplatino; Gadducci y col., usan el cisplatino a menor dosis + ciclofosfamida y le agregan a ambas ramas epidoxorubicina; Yen y col., directamente utilizan cisplatino pero a distintas dosis; Markman y col., cislatino + taxano en una rama y en la otra agregan carboplatino a altas concentraciones y extienden los ciclos; y finalmente Amstrong y col., quienes combinan cisplatino con taxanos pero sin ser uniformes en la aplicación de la terapéutica. O sea que surgen dificultades para el análisis, ya sea por poco número de pacientes o por la heterogeneidad de los estudios. Intentaremos evaluar más en profundidad los trabajos más representativos, o que al menos han mostrado alguna diferencia en sus resultados, con las particularidades de cada uno.

Los 3 estudios de mayor número de casos y que demuestran algún beneficio son los realizados por Alberts y col., GOG 104/SWOG 8501; el de Markman y col., GOG 114/SWOG 9227 y el de Amstrong y col., GOG 172.

El GOG 104/SWOG 8501, fue iniciado a mediados de los ´80 y publicado en 1996. Este estudio marcó un hito, siendo el primero con resultados que mostraron algún beneficio para la terapia IP. Incluyó 546 pacientes elegibles de un total de 654, con carcinoma epitelial de ovario estadio III, con una cirugía primaria en la cual debía existir una masa residual de 2 centímetros o menor25. Las pacientes fueron randomizadas a recibir 6 ciclos de ciclofosfamida IV (600 mg/m²) asociado con cisplatino (100 mg/m²), aplicado en una rama en forma IV y en la otra IP. Las pacientes fueron enroladas para realizar el tratamiento quimioterápico dentro de las 4 semanas de realizada la cirugía. Las mismas debían cubrir ciertos requisitos para poder ingresar en el estudio. Se realizó estratificación de acuerdo al tamaño tumoral restante (≤ 0,5 cm y > a 0,5-2 cm), performance status (0, 1 o 2), momento del enrolamiento (durante o después de la cirugía), así como del grupo que intervino en la misma (SWOG, GOG o ECOG). Se consideraron a su vez como co-variables: la edad, la raza, estirpe celular y el grado tumoral. Como resultado se obtuvieron 2 grupos homogéneos. Las pacientes en remisión completa serían sometidas a una cirugía de second-look, para evaluar si se había producido una respuesta terapéutica completa.

En ambos grupos, el 58% de las pacientes completó los 6 ciclos estipulados de quimioterapia, sin grandes modificaciones en la dosis inicial de Cisplatino (Tabla 1).

Tabla 1. Porcentaje de pacientes elegibles que recibieron Cisplatino y dosis recibida durante cada ciclo de tratamiento.
Ciclo de tratamiento	Pacientes que recibieron Cisplatino		Dosis de Cisplatino recibida
	Grupo IV	Grupo IP	Grupo IV	Grupo IP
	% de pacientes		% de pacientes
1	99	93	100	100
2	96	87	102	100
3	92	81	98	98
4	84	75	97	99
5	73	67	99	98
6	58	58	96	97
Modificado de: Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer.

Los autores reportan una respuesta completa del 47% para la rama con terapia IP y del 36% para la IV. Observaron además, un RIESGO DE MUERTE para los grupos IP versus IV con un RR= 0,76; IC 95%: 0,61-0,96; P= 0,02, en favor de la terapia IP; la SOBREVIDA MEDIA fue de 41 meses (IC 95%: 34-47), para el grupo IV y de 49 meses (IC 95%: 42-56), para el IP. El efecto del tratamiento no fue influenciado por la masa tumoral residual. ²⁵

El perfil de toxicidad del régimen experimental, fue superior al control en lo referente a los efectos sobre el sistema hemopoyético, auditivo y neuromuscular, mientras que las pacientes presentaron con mayor frecuencia dolor abdominal.

Este fue un estudio adecuadamente diseñado, con buena cantidad de pacientes, en donde la única diferencia entre las dos ramas del estudio fue la vía de administración del cisplatino. Los beneficios fueron demostrados en términos de sobrevida y toxicidad (significativamente menor pérdida auditiva tinitus y neutropenia), debido a la menor concentración plasmática del mismo.

Las críticas a este estudio radican en que no informa la manera de randomizar, no define explícitamente los “end points”, el reclutamiento continuó más allá de lo estipulado inicialmente por el supuesto de que el grupo que mostraría el mayor beneficio sería el con masa residual ≤ a 0,5 cm (aunque los autores refieren no tener conocimiento de los datos de los distintos subgrupos en el momento que se decide realizar esta extensión). De manera insospechada, las pacientes dentro de este último grupo (75% de las pacientes), no mostraron beneficios significativos con la terapia IP en los análisis finales. Esto podría explicarse por una mayor quimiosensibilidad al cisplatino que la esperada por estudios de fase II en los que se basaron las hipótesis que llevaron a esta estratificación, en los cuales las pacientes ya habían recibido ciclos previos de tratamiento. También se menciona la dificultad para evaluar realmente las dimensiones de la masa residual, ²⁵ así como la posibilidad de que al estar durante un mayor tiempo y a mayores concentraciones el citostático dentro de la cavidad peritoneal, y que el valor en plasma de los agentes sería equivalente a su administración IV, en los ciclos sucesivos las masas de mayor tamaño vayan achicándose progresivamente y permitiéndole a las drogas ir actuando cada vez sobre masas de menores proporciones.³⁶ Las pacientes sometidas a second-look fueron 297 de las 546 originales, por esto es que los porcentajes de respuesta patológica completa no están informados con sus respectivos intervalos de confianza.

Por otro lado, el reclutamiento en este tipo de estudios es lento, razón por la cual para el momento de la publicación, el tratamiento IV Estándar, había cambiado. La sobrevida asociada al nuevo régimen terapéutico de platino + taxano IV (GOG 111), fue el doble al observado en la rama de cisplatino IP del GOG 104 (14 versus 7 meses).¹⁶ Esto produjo en principio dos situaciones, por un lado estaban los que tornaron su interés a este nuevo régimen IV³⁷, mientras que por el otro llevó a sugerir a algunos investigadores que los taxanos permitirían documentar más fácilmente el beneficio de la terapia IP.³⁸ Esto nos abre las puertas hacia el segundo estudio, que veremos a continuación.

Basándose en los resultados del estudio anterior y en otros estudios previos de fase II, surge el GOG 114/SWOG 9227siendo esto poco después que el platino y los taxanos se convierten en las drogas Estándar del tratamiento del cáncer de ovario.²⁴ En este estudio, se incluyeron pacientes con lesión residual igual o menor a 1 centímetro; siguiendo parcialmente los lineamientos del trabajo anterior, con similitudes respecto a los grupos y a la estratificación, criterios de elegibilidad e inclusión. El estudio original fue concebido con tres ramas, siendo la tercera rápidamente suspendida luego que se evidenciara la superioridad del régimen de cisplatino-taxanos, ya que esta rama incluía una terapia de cisplatino-ciclofosfamida. ²⁴

En las dos ramas que siguieron, se compararon 6 ciclos de paclitaxel IV (135 mg/m2, en una infusión de 24 horas) con cisplatino IV (75 mg/m2), contra 2 ciclos de carboplatino IV a AUC 9 (cada 4 semanas), seguido de 6 ciclos de paclitaxel IV (135 mg/m2, en una infusión de 24 horas) con el agregado de cisplatino IP (100 mg/m2). El uso de carboplatino IV en altas dosis se basó en el concepto de “CITOREDUCCION QUIMICA” que podría asociarse a su administración previa a la del cisplatino IP, ya que al disminuir el tamaño de cualquier masa residual se vería potenciado el efecto del cisplatino en su acción directa con el tumor dentro del abdomen según las características ya mencionadas de tiempo/concentración de las drogas. ²⁴

Este estudio marcó fundamentalmente una diferencia significativa en el tiempo libre de enfermedad, ya que del total de las 462 pacientes elegibles que fueron randomizadas en grupos bien balanceados; éste fue para la rama con tratamiento IP de 27,9 meses versus 22,2 meses en la que sólo se utilizó terapia IV (RR= 0,78; IC 90%: 0,66-0,94). Sin embargo, el estudio no pudo documentar un beneficio en la sobrevida media global (RR= 0,81; IC 90%: 0,65-1,00).²⁴ El beneficio obtenido con la terapia IP fue empalidecido por el significativo aumento de la toxicidad observado en esta rama, el cual fue tan importante que llevó a los autores en la publicación original a desaconsejar el uso de esta terapia debido a la gran toxicidad obtenida con el régimen IP²⁴. En este trabajo además se hace mención a que 6,8% de las pacientes asignadas al tratamiento IP no realizaron ningún ciclo del mismo y que 18,3% de este mismo grupo realizó 2 o menos ciclos. A continuación se menciona que la principal causa de esto fue debido a la toxicidad del carboplatino.²⁴

El estudio originalmente fue planeado para realizar una cirugía de second-look a todas las pacientes que no presenten evidencias de enfermedad, dentro de las 8 semanas de terminado el último ciclo de quimioterapia. Inclusive se iba a considerar como objetivo final, la ausencia o no de enfermedad luego de esta segunda cirugía, pero la baja tasa de cirugías realizadas (alta frecuencia de negativa de las pacientes), y la desproporción generada entre los dos grupos (15% en el grupo IV y 22,6% en el IP), llevo a que este punto no sea tenido en cuenta y por esto mismo se utilizaron el período libre de enfermedad y la sobrevida global como end points.²⁴

El estudio fue randomizado con mención del modo en que fue realizada la misma y bien balanceado entre los dos grupos que se siguieron, respecto del protocolo original.

Las principales críticas son que la rama del tratamiento IP estaba desbalanceada respecto a la mayor intensidad de dosis administrada, por lo que es difícil determinar si las mejoras en el tiempo libre de enfermedad son realmente debidas a la vía de administración o a las mayores concentraciones de platino. A favor del estudio puede decirse que varios estudios han demostrado que el aumento de la dosis de agentes derivados del platino, administrados en forma IV, no mejoran los resultados, aumentando los efectos tóxicos de los mismos (como ocurrió en este estudio).²⁴ Por otro lado la terapia de rescate no fue controlada pudiendo influenciar en los resultados finales.³⁹

Cabe agregar al hecho de la heterogeneidad de ambas ramas, que el Carboplatino fue administrado a altas dosis; y que la concentración de Cisplatino utilizada en la rama IP fue mayor que la IV (100 mg/m2 –vs- 75 mg/m²).

Hay un hecho que no quisiéramos dejar de mencionar, y es que a pesar de que el 25% de las pacientes de la rama intervención realizó menos de 2 ciclos del tratamiento establecido, se obtuvieron diferencias en el tiempo libre de enfermedad y si bien en la sobrevida global no fue significativa, la tendencia es a favor de la terapia IP. Por otro lado el estudio GOG 158 determinó que el nuevo Estándar para el tratamiento del cáncer de ovario era el Carboplatino-Paclitaxel, razón por la cual nuevamente la rama de control quedó desactualizada.

Los 2 estudios anteriores no convencieron a la comunidad oncológica respecto de esta terapia, quizás por que la sola comparación de la terapia IP versus la IV haya mostrado sólo una modesta mejora de 7 meses en la sobrevida media en uno de los casos, y del período libre de enfermedad en el otro, sin mejoría en la sobrevida global.

El GOG 172 fue diseñado sobre la información obtenida por los dos estudios de fase III anteriores, sobre la consigna de explorar si el uso de cisplatino-paclitaxel IP mejoraría el tiempo libre de enfermedad y la sobrevida global respecto al tratamiento con los mismos agentes utilizados en forma IV. En el estudio, se incluyeron 415 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio III, que habían sido intervenidas con una cirugía óptima (menos de 1 cm de lesión residual).²⁶ Las pacientes fueron randomizadas en dos ramas bien balanceadas. Los tratamientos fueron asignados de la siguiente manera: rama control paclitaxel IV (135 mg/m2, en una infusión de 24 horas, en el día 1 de tratamiento), en asociación con cisplatino IV (75 mg/m2, día 1); mientras que la rama tratamiento fue paclitaxel IV (135 mg/m2, en una infusión de 24 horas, en el día 1 de tratamiento), cisplatino IP (100 mg/m2, día 2); y adicionalmente paclitaxel IP (60 mg/m2, día 8).²⁶

El estudio fue randomizado,^** estratificado de acuerdo a la masa residual (visible – no visible), y a la realización o no de la cirugía de Second-Look (la cual fue opcional según decisión de cada paciente en el momento del enrolamiento). En este estudio se tuvieron en cuenta como objetivos primarios: tiempo libre de enfermedad y sobrevida global; y como secundario, la calidad de vida, determinada por un cuestionario específico FACT-O (Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovary).²⁶

El tiempo libre de enfermedad medio fue de 18,3 meses para la rama IV y de 23,8 meses para la IP. El RR de progresión fue de 0,8 con un IC 95%: 0,64-1,00; no significativo y una P= 0,05. Con respecto a la sobrevida global en el grupo IP, 65,6 meses versus 49,7 meses del IV, el RR fue de 0,75 con un IC 95%: 0,58-0,97, a favor del grupo IP, con una P= 0,03. Este quizás sea uno de los mayores beneficios en sobrevida alguna vez observados para una nueva terapia en el cáncer de ovario. Un dato llamativo es que este beneficio no fue significativo cuando se estratificó por grupo según la presencia o no de masa residual; sin embargo la tendencia es marcada a favor de la terapia IP. Sólo el 49% (n= 202) del total de las pacientes había elegido ser sometida a una segunda cirugía, sin embargo esta se realizó sólo en 166 pacientes. Las pérdidas fueron similares en ambos grupos. Se observó una respuesta patológica completa en el 41% de las pacientes del grupo IV (35 de 85 pacientes), y del 57% para el IP (46 de 81 pacientes).²⁶

En el estudio, se observó mayor toxicidad en la rama IP, incluyendo toxicidad sistémica, complicaciones relacionadas con el catéter (es el único estudio que menciona la tasa de complicaciones relacionadas con el mismo), y aún neurotoxicidad a largo plazo. La calidad de vida, fue significativamente peor en este grupo también, antes del 4° ciclo de quimioterapia, a las tres y seis semanas de terminado el tratamiento. Al año, no había diferencias entre ambos grupos.²⁶ Las pacientes con los mejores puntajes del cuestionario, al inicio del tratamiento, eran mejores candidatas a realizar todos los ciclos de quimioterapia.⁴⁰

El presente estudio menciona la baja tasa de pacientes del grupo IP que lograron concretar los ciclos de quimioterapia. De las 205 pacientes del grupo, sólo 86 tuvieron los 6 ciclos IP; hubo otras 84 que completaron los 6 ciclos pero con alguno de ellos IV. De estas últimas, 47 fueron con Cisplatino-Paclitaxel y 37 con Carboplatino-Paclitaxel. O sea que sólo el 42% de las pacientes realizó el tratamiento según el protocolo; mientras que el 48% recibió 3 o menos ciclos por vía IP, completando sus ciclos en forma IV. Sólo 17% (n= 35) del grupo IP no completo 6 ciclos de quimioterapia, mientras que 10% (n= 21) del grupo IV no lo hizo (Tabla 2). También menciona las dificultades ocasionadas por el catéter, indicando la superioridad del catéter de luz simple para acceso venoso, versus el que presenta múltiples fenestraciones, con menores tasas de depósito de fibrina, menor número de obstrucciones intestinales y de perforaciones.²⁶

Tabla 2. Número de ciclos de quimioterapia por grupo. Violación del protocolo.
210 pacientes elegibles Asignación a terapia IV: Paclitaxel-Cisplatino	205 pacientes elegibles Asignación a terapia IP: Paclitaxel-Cisplatino-Paclitaxel
174 Recibieron 6 ciclos. 4 recibieron 5 ciclos. 2 recibieron 4 ciclos. 11 recibieron 3 ciclos. 9 recibieron 2 ciclos. 8 recibieron 1 ciclo. 2 recibieron 0 ciclo.	86 Recibieron 6 ciclos. 11 recibieron 5 ciclos. 10 recibieron 4 ciclos. 14 recibieron 3 ciclos. 30 recibieron 2 ciclos. 38 recibieron 1 ciclo. 16 recibieron 0 ciclo.
189 pacientes recibieron 6 ciclos de tratamiento:	170 pacientes recibieron 6 ciclos de tratamiento:
- 174 recibieron el tto asignado. - 15 recibieron algunos ciclos de Carboplatino- Paclitaxel.	- 86 recibieron el tto asignado. - 84 recibieron algunos ciclos IV: 47 Cisplatino-Paclitaxel. 37 Carboplatino-Paclitaxel.
21 pacientes recibieron < de 6 ciclos de terapia. 4 murieron por causas relacionadas al tratamiento.		35 pacientes recibieron < de 6 ciclos de terapia. 5 murieron por causas relacionadas al tratamiento.
Tomado de Armstrong DK, Bundy B,Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354:34–43.

El GOG 172, buscaba resolver las cuestiones respecto a la mejor vía para la administración de la terapia de Platino-Taxano. Sin embargo su diseño introdujo variables adicionales como la dosis de Platino, dosis de Paclitaxel o el esquema de administración, lo que llevó a muchos a pensar que los beneficios podrían deberse al esquema con mayores intensidades de dosis en la rama IP. Ahora bien, no pasa inadvertido el hecho del bajo porcentaje de pacientes que completaron adecuadamente el tratamiento asignado, pero como mencionáramos en el estudio anterior, hubo beneficios en el grupo más allá de eso. Habrá que ver cuanto puede ser atribuido a los esquemas extra realizados en forma IV.

Recientemente un metaanálisis realizado por Jaaback K, Jonson N, publicado en Cochrane Database of Systematic Reviews, confirma que las mujeres se morirían menos si reciben terapia IP (RR= 0,79; IC 95%: 0,70-0,90), y tendían períodos libres de enfermedad significativamente más prolongados (RR= 0,79; IC 95%: 0,69-0,90), con este mismo proceder.³⁸ Sin embargo, este análisis presenta las limitaciones de la inclusión de estudios que no son contemporáneos, con terapias Estándar distintas y diferentes modalidades de evaluar las recurrencias. También se menciona el aumento de la toxicidad en la terapia IP, pero no pueden sacarse conclusiones respecto a las toxicidades hematológicas (leucopenia y trombocitopénia), renal o neurológica, dado que los datos son sumamente heterogéneos respecto a estos resultados y varían mucho de acuerdo al régimen utilizado. Más aún, las terapias de rescate no fueron controladas ni reportadas.

Otros dos meta-análisis, también muestran beneficios para este tipo de tratamiento.⁴¹-⁴² En uno se analizaron 6 estudios que utilizaron Cisplatino como tratamiento en al menos una de sus ramas⁵⁰, mientras que en el otro se identificaron 7 estudios en los que solamente se buscaba la utilización de quimioterapia IP como primera línea de tratamiento.⁴⁹ En ambos se utilizaron los tres estudios más arriba mencionados, GOG 104, GOG 114 y GOG 172, siendo lógicamente los de mayor poder de significación. En ambos se resumen los datos de los estudios analizados y demuestran consistencia y resultados significativos en mejoras en sobrevida global y período libre de enfermedad.

Tabla 3. Hess L.M., Benham-Hutchins M., Herzog T.J., et. Al. A meta-analisis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for front-line treatment of ovarian cancer. Int. J Gynecol Cancer 2007; 17, 561-570.

Tabla 4. Hess L.M., Benham-Hutchins M., Herzog T.J., et. Al. A meta-analisis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for front-line treatment of ovarian cancer. Int. J Gynecol Cancer 2007; 17, 561-570.

Cuando los estudios son evaluados en forma particular, este beneficio puede no ser tan evidente, inclusive cuando se trata de los estudios más pequeños, presentan rangos con una gran dispersión probablemente por el bajo número de casos. Sin embargo, la virtud del meta-análisis, es su capacidad de aumentar la fuerza estadística de diferencias encontradas en los mismos. Muchas veces esto puede no ser así ya que en ocasiones muchos estudios pequeños pueden contradecir a uno grande y el meta-análisis ser más representativo de los primeros, lo cual nos daría una información quizás sesgada dada la heterogeneidad del mismo. En los estudios que mencionamos, son homogéneos, o al menos los tres estudios de mayor peso lo son, razón por la cual sus resultados tienen mayor peso.

En un estudio de fase II, el Southwestern Oncology Group (SWOG), evaluó Paclitaxel IV (135 mg/m²), seguido de Cisplatino IP (100 mg/m2) asociado a Paclitaxel (60 mg/m²).⁴³ En este estudio se reclutaron 68 pacientes con cáncer de ovario estadio III y enfermedad residual igual o menor a 1 cm. Luego de 2 años de seguimiento, la sobrevida global fue de 91% y la sobrevida libre de enfermedad del 66%. Las infecciones del catéter fueron del 16%. El tratamiento comprendía 6 ciclos de terapia IV/IP, siendo completado por el 71% de los pacientes, pero casi en su totalidad (96%), sufrieron efectos adversos indeseables, siendo los más frecuentes la neutropénia, náuseas, vómitos y fatiga.⁴⁶ Las pacientes con enfermedad microscópica residual, tuvieron una sobrevida a 2 años mayor que aquellas con enfermedad macroscópica (100% versus 85%, respectivamente), confirmando esto la importancia de la mínima cantidad de tumor presente luego de la cirugía para obtener los mejores resultados terapéuticos con la quimioterapia.

Un estudio randomizado realizado por la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC 55875), evalua el rol de la terapia de consolidación IP en pacientes con cáncer de ovario avanzado, con remisión completa luego del tratamiento de primera línea con Platino.⁴⁴ 153 pacientes fueron randomizadas a recibir 4 ciclos de Cisplatino (90 mg/m2) u observación. El estudio fue cerrado prematuramente debido a la baja tasa de reclutamiento. De las 77 pacientes a las que se les administró el tratamiento, sólo 43 (56%), completaron el número de ciclos planeados. La causa principal del abandono del mismo fueron la neurotoxicidad y la negativa de las pacientes a continuarlo. Se reportaron 22 complicaciones relacionadas con el catéter, incluyendo 10 obstrucciones de los mismos. Luego de un seguimiento medio de 8 años, 55% de las pacientes randomizadas a observación y 49% de las que recibieron Cisplatino progresaron. El patrón de recidiva fue similar en ambos grupos, con un 50% de las mismas dentro de la cavidad peritoneal. Los RR para recaída y muerte con Cisplatino, fueron 0,89 (IC95%: 0,6-1,3), y 0,82 (IC95%: 0,5-1,3), ninguno de los dos significativos.⁴⁷

Han sido descriptos numerosos agentes para el tratamiento IP, donde la mayoría sugiere que esta terapéutica es posible y efectiva. Los resultados han demostrado que su eficacia estaría limitada a pacientes con enfermedad menor a 1 cm. A la luz de los hallazgos actuales respecto a las ventajas en sobrevida de la terapia IP como primera línea, serán necesarias mayores investigaciones en lo concerniente a la consolidación y recurrencia.⁴⁵-⁴⁶-⁴⁷-⁴⁸-⁴⁹

Hay algunas cuestiones a tener en cuenta respecto a estos estudios, en los que se han basado las últimas recomendaciones para sugerir a la terapia intraperitoneal como Estándar de tratamiento.

En primer lugar, los regímenes de las ramas de control fueron diferentes respecto a la rama intervención. Como vimos previamente, los estudios GOG 104 y GOG 172, mostraron un significativo beneficio en la sobrevida comparado con la terapia IV. El GOG 114 no pudo revelar una ventaja significativa en este rubro. Los 2 estudios positivos tuvieron una rama experimental con distintas drogas y esquemas, así como diferentes ramas de control. Sólo el GOG 104 fue desarrollado para comparar directamente las dos vías de administración de los fármacos. El GOG 172, incluye múltiples variables adicionales, que hacen sumamente difícil atribuir el beneficio exclusivamente a la ruta de administración. ¿Cómo podría actuar la dosis de Paclitaxel administrada el día 8 respecto al beneficio, sin tener en cuenta la vía? La administración semanal de Platino y/o Paclitaxel, ha demostrado ser eficaz, aún en pacientes con resistencia al Platino,⁵⁰-⁵¹ y estos regímenes de alta dosis IV, han tenido resultados superiores en otros tumores sólidos como el de mama.⁵²

Por otro lado, el tratamiento Estándar, que representaría al brazo control, cambió antes de la finalización de los mismos. El GOG 104 y GOG 172, fueron planeados para comparar un régimen experimental con el régimen Estándar del momento, estando los resultados de ambos cuando estos últimos habían sido cambiados. La rama de control del GOG 104 era Cisplatino-Ciclofosfamida, mientras que el Cisplatino-Paclitaxel se había convertido en el Estándar. El GOG 172 utilizó este último régimen, Cisplatino-Paclitaxel, pero nuevamente fue cambiado por Carboplatino-Paclitaxel.⁵³ Este último cambio puede ser más que importante, ya que el Carboplatino fue introducido debido a su mejor perfil de toxicidad respecto al Cisplatino, así como mejoría en la calidad de vida.⁵⁴-⁵⁵ Sin embargo, el GOG 172 demostró peor calidad de vida a corto plazo, comparado a Cisplatino-Paclitaxel. Esto podría considerarse aún mayor con el régimen actual.

El beneficio observado en la sobrevida, no puede asegurase sea exclusivamente debido a 1-3 ciclos de quimioterapia, aplicados en menos del 50% de las pacientes.

No hay evidencias que indiquen que la terapia IP modifique la biología tumoral aumentando quimiosensibilidad de las células tumorales.

Existe contradicción respecto a si los pacientes con recaída, estarán en condiciones de una quimioterapia de segunda línea más agresiva. La controversia surge porque los pacientes con terapia IP en teoría tendrían una mejor tolerancia a la mielosupresión del régimen de segunda línea. Por otro lado la toxicidad y los efectos adversos fueron más frecuentes en este mismo grupo, cuestionándose si este grupo de pacientes deberían ser tratados realmente en forma más agresiva. Con respecto a si los pacientes con recaídas tuvieron una terapia más agresiva, esto debe estar consignado ya que existen estudios randomizados en los cuales se demuestra un beneficio con una segunda línea de tratamiento respecto al Estándar actual.

Toxicidad de la quimioterapia intraperitoneal

Según se ha reportado en el estudio realizado por el GOG 172, se ha observado mayor toxicidad con la quimioterapia intraperitoneal que con la intravenosa. Esto se ve reflejado en el hecho de que menos de dos tercios de los pacientes son capaces de completar todos los ciclos programados de tratamiento por la vía intraperitoneal, mientras que el 83% de los pacientes asignados para la terapia intravenosa completan los seis cursos de tratamiento.

Las principales causas que provocan la interrupción de la terapia IP están relacionadas a problemas mecánicos del catéter⁵⁶. Fueron reportados en 39 de 118 pacientes (33%) incluyendo infección en 21, oclusión en 9, filtración en 3, problemas de acceso en 5, y pérdidas por vagina en 1⁵⁷. Otras toxicidades de la terapia IP fueron relacionadas al dolor abdominal provocado por la infusión IP⁵⁸. Un mayor número de pacientes de los grupos de tratamiento IP presentaron efectos adversos hematológicos, gastrointestinales, renales, neurológicos y fatiga clínicamente significativa que los del grupo IV. Finalmente, las toxicidades sistémicas claramente relacionadas con la de los propios agentes citotóxicos fueron más comunes en el grupo que recibió terapia IP. (Tabla 5)

Tabla 5. Frecuencia de efectos adversos según el GOG 172.

Efecto adverso no. %	Grupo con terapia Intravenosa (N=210)	Grupo con terapia Intraperitoneal (N=201)	Valor de p
Leucopenia <1000/mm³	134 (64)	152 (76)	<0.001
Conteo de plaquetas <25.000/mm³	8 (4)	24 (12)	0.002
Otros efectos hematológicos	190 (90)	188 (94)	0.87
Efectos gastrointestinales	51 (24)	92 (46)	<0.001
Efectos renales y genitourinarios	5 (2)	14 (7)	0.03
Efectos pulmonares	5 (2)	7 (3)	0.50
Efectos cardiovasculares	10 (5)	19 (9)	0.06
Efectos neurológicos	18 (9)	39 (19)	0.001
Cambios cutáneos	2 (1)	2 (1)	0.96
Efectos relacionados al sistema linfático	0	3 (1)	0.07
Fiebre	8 (4)	19 (9)	0.02
Infección	12 (6)	33 (16)	0.001
Fatiga	9 (4)	36 (18)	<0.001
Efectos metabólicos	15 (7)	55 (27)	<0.001
Dolor	3 (1)	23 (11)	<0.001
Efectos hepáticos	1 (<1)	6 (3)	0.05
Otros	1 (<1)	6 (3)	0.05

Calidad de vida y toxicidad observada con régimen intraperitoneal

Significativamente más pacientes en el grupo de la terapia IP presentaron riesgo de vida con las complicaciones hematológicas, gastrointestinales, metabólicas o neurológicas. Estos últimos persistieron hasta 1 año posterior al tratamiento. Las mayores tasas de toxicidad fueron asociadas con una peor calidad de vida, que fue estadísticamente significativa. Esto significa que cualquier beneficio observado fue a expensas de una toxicidad mayor con empeoramiento de la calidad de vida. Estudios futuros deberán determinar si un tratamiento que empeore la calidad de vida se justifica a favor de una mayor sobrevida.

Conclusiones

Si bien esta modalidad esta generando gran expectativa entre los oncólogos clínicos, ginecólogos oncólogos y sociedades afines, y representa una forma novedosa de administrar el tratamiento, a priori muy promisoria, es cierto que no hay aún un modelo estandarizado de aplicación y administración de la misma. Esta inquietud ha llevado a algunas sociedades a plantearse una evaluación de la evidencia para diseñar guías de procedimiento y recursos necesarios para poder realizar esta práctica en forma uniforme y segura.

A pesar que un estudio recientemente publicado este mismo año establece firmemente que la terapia IP es uno de los estándares del tratamiento actual en las mujeres con cirugía de citoreducción óptima para cáncer de ovario; hay preguntas que quedan sin respuesta: ¿Son todas las pacientes con estadio III candidatas?, ¿Las alteraciones en las drogas, las dosis o el esquema de tratamiento preservan la eficacia vista mientras se reduce sustancialmente la toxicidad? y finalmente ¿Puede que un estudio pueda cambiar los estándares de tratamiento o se requiere de un 2º estudio similar?⁵⁹

Por otro lado debería considerarse un estudio fármaco-económico, para determinar el costo debido a las mayores toxicidades, inserción del catéter e internaciones secundarias a las complicaciones.

Quizás uno de lo puntos de mayor interés sea el hecho de considerar a esta terapéutica como un Estándar, cuando menos de la mitad de las pacientes a las que se les asignó el tratamiento, no fue capaz de tolerarlo.

Finalmente los 3 principales estudios sobre quimioterapia intraperitoneal (Alberts et al, Markman et al, Amstrong et al.)comentados al principio, utilizaron diferentes dosis, esquemas variados de quimioterapia y diferentes drogas, no sólo entre los estudios sino en el mismo estudio inclusive. Esto quizás sea la causa por lo cual no existe hasta la fecha una esquema de quimioterapia IP bien establecido.

¿Entonces, dónde estamos parados actualmente sobre Qt IP?

• Existe suficiente evidencia, sostenida por estos 3 trabajos randomizados, que la quimioterapia IP podría aumentar la sobrevida en el subgrupo de pacientes con cáncer epitelial avanzado de ovario, con cirugía de citorreducción óptima.

• Son necesarios esfuerzos para mejorar las complicaciones relacionadas con el catéter, y desarrollar un régimen IP con toxicidad aceptable dentro de estudios de fase II bien diseñados. El Carboplatino es el candidato a sustituir al Cisplatino, al menos en la terapéutica IV.

• Estudios futuros deberán también diferenciar mejor aquellas pacientes que se verán beneficiadas de las que no lo serán, para evitarles una mayor toxicidad innecesaria.

• Los nuevos regímenes de terapia IP deberían ser comparados con el actual Estándar de tratamiento que incluye la asociación de Carboplatino-Paclitaxel, respecto de su eficacia y toxicidad.

• Las ramas de los estudios deberán consignar las diferentes variables introducidas en cada esquema, para eliminar los posibles sesgos que de estos puedan surgir, permitiendo evaluar como única variable la vía de administración.

• Probablemente en los nuevos estudios habrá que evaluar alguna combinación de terapia IV/IP, así como también el posible uso de los nuevos fármacos contra blancos moleculares, por ejemplo el Bevacizumab.

• Deberían alentarse estudios del impacto que tiene el medio ambiente peritoneal en la defensa contra el cáncer, para lograr comprender mejor la biología de este tumor.

• Existen crecientes esfuerzos por estandarizar la aplicación de la terapia IP, debido a la heterogeneidad de los estudios en la cual se aplica.

• El rol de la hipertermia no estaría del todo aclarado. Hay trabajos publicados en nuestro país sobre regímenes bien tolerados con el calentamiento de Ciclofosfamida y Cisplatino⁶⁰, aunque los resultados no demuestran diferencias significativas en sobrevida global ni tiempo libre de enfermedad, quizás debido al pequeño número de pacientes. Sin embargo parece una alternativa válida, sobre todo en consolidación y/o en la recurrencia. Actualmente se llevan a cabo este tipo de tratamientos con aparentes buenos resultados, por lo que quizás estén dadas las condiciones para su evaluación en estudios multicéntricos para poder determinar su verdadera eficacia.

En vista de lo que hemos revisado, quedan muchos interrogantes que se abren a medida que uno avanza en el estudio de una patología tan compleja como el cáncer de ovario. Por esto deberían volcarse los esfuerzos en intentar mejorar las terapéuticas, no solo para aumentar la sobrevida global, o el tiempo libre de enfermedad como únicas metas; sino fundamentalmente para brindar una mejor calidad de vida y bienestar durante esa sobrevida y ese tiempo libre, “sin enfermedad”.

Bibliografía